[發明專利]一種氫氧化鐵碳水化合物復合物的制備方法

在審

• 申請號: 202011055789.2
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112168844A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 巫建嶔
• 申請（專利權）人: 神奈納米醫藥技術（珠海）有限公司
• 主分類號: A61K33/26
• 分類號: A61K33/26;A61K47/54;A61P7/06;A61P3/02
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 李紅媛

一種氫氧化鐵碳水化合物復合物的制備方法，它涉及一種氫氧化鐵復合物的制備方法。本發明的目的是要解決現有氫氧化鐵蔗糖復合物的制備方法采用低溫制程，制程較慢，成本高和分子量高的問題。方法：一、制備Fe(OH)₃懸濁液；二、向多核的氫氧化鐵中加入碳水化合物，混合均勻，調節pH值，再高溫反應，得到氫氧化鐵碳水化合物復合物。氫氧化鐵碳水化合物的重均分子量為30000～60000，對抗壞血酸反應速率T75在35min以下，無殘留游離的三價鐵，在高堿或中性下安定，且可以高溫滅菌。本發明可獲得一種氫氧化鐵碳水化合物復合物。

技術領域

本發明涉及一種氫氧化鐵復合物的制備方法。

背景技術

鐵在人體氧氣輸送中扮演關鍵性角色，然而缺鐵性貧血卻是人類最常到的營養缺乏癥，腎衰竭晚期病人均成為嚴重的缺鐵性貧血，患者的存活率與鐵的補給有緊密的關聯性此類病人之護理亦以注射鐵劑為首選，一般離子鐵或小分子鐵因為氧化電位高，亦造成器官氧化傷害，過去三十年，糖包覆的納米氫氧化鐵已經成為注射鐵劑的主流。其中，納米蔗糖鐵注射劑因其起效快，副作用小，已成為市場上注射鐵劑的首選藥品。

糖鐵絡合物需有合適的顆粒大小，顆粒太小，則鐵釋放速度太快，則造成較嚴重的氧化傷害，顆粒太大，則起效慢，甚至造成過敏性的休克副作用。

各種糖鐵絡合物中，納米蔗糖鐵具合適的顆粒大小，故起效快，副作用低，美國藥典納米蔗糖鐵的分子量范圍為32000-60000。

氫氧化鐵蔗糖復合物為納米高分子顆粒，其氫氧化鐵蔗糖復合物的安定性，顆粒大小，與制程條件如溫度，反應速率，酸堿條件等息息相關，但是糖包覆的納米氫氧化鐵之制備仍然具有不小的挑戰性USP專論(在2002年7/8月的USP 25第2增補本中出版)美國藥典蔗糖鐵之規定是分子量在34000-60000之間。目前在制備分子量范圍為32000-60000納米蔗糖鐵，大部分均用低溫制程，設備較貴，制程較慢，因20或20℃以上，產生之納米蔗糖鐵，其分子量則超過80000。

蔗糖包覆氫氧化鐵的納米高分子品質管制，另一重要因素為鐵的釋放速率，若鐵釋放速率太快，則易引起氧化傷害的副作用。納米蔗糖鐵原研制藥廠為維樂福(Vifor)公司，其品質管制要求鐵的釋放速率在維生素C的酸性條件下T75應該在20分內，目前在蔗糖包覆氫氧化鐵的專利，尚無可靠的制備工藝，來達成此重要的品質要求。

中國專利CN1853729A公開了一種多核的氫氧化鐵－糖復合物的制備方法。多核的氫氧化鐵的制備包括如下步驟：將堿性物質的水溶液在5-20℃的溫度下采用滴加的方法加入鐵鹽水溶液，直至達到pH為6-8的反應終點，然后采用常規的方法從反應產物中收集多核的氫氧化鐵；然后將多核的氫氧化鐵、糖類和堿性溶液在106～125℃的溫度下和pH為10～12的條件下，反應10～40小時，即獲得等電點在4.4-5.3之間重均分子量在20000-100000的粗品。CN1853729A的制備方法經歷了低溫高壓的制程，在常溫20℃時蔗糖鐵原料藥溶液的重均分子量(M_w)為超過美國藥典60000的上限。

中國專利CN109893540A公開了一種低重金屬含量的蔗糖鐵復合物溶液的制備方法及其產品，具體公開的步驟如下：1、50-80℃碳酸鈉水溶液，加入三氯化鐵，攪拌反應至溶液呈黑色后，過濾去除沉淀；2、濾液降溫至0-5℃，攪拌4-8h，繼續滴加碳酸鈉溶液至反應混合物pH 7-9；3、氫氧化鐵膠體加入氫氧化鈉調節反應液pH值不小于10，加入蔗糖，加熱反應液至沸，即得蔗糖鐵溶液。CN109893540A存在的問題：長時間低溫氫氧化鐵制程，成本高，且速成蔗糖鐵，混濁度不容易掌控。