[發明專利]雙四氫異喹啉類化合物在制備用于預防和/或治療冠狀病毒感染的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011047295.X
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN114306338A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 秦曉峰;杜曉紅;孟芳
• 申請（專利權）人: 蘇州系統醫學研究所
• 主分類號: A61K31/4725
• 分類號: A61K31/4725;A61P31/14
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明屬于抗病毒藥技術領域，涉及雙四氫異喹啉類化合物在制備用于預防和/或治療冠狀病毒感染的藥物中的應用。具體而言，該雙四氫異喹啉類化合物具有如式I所示的結構，其對冠狀病毒易感人源細胞的毒性作用很小，但卻能夠顯著抑制冠狀病毒對易感人源細胞的感染，在細胞水平上對冠狀病毒感染具有顯著的抑制作用，且具有劑量依賴性，因此可以用作冠狀病毒抑制劑。

技術領域

本發明屬于抗病毒藥技術領域，涉及雙四氫異喹啉類化合物的醫藥用途，尤其是在制備用于預防和/或治療冠狀病毒感染的藥物中的應用。

背景技術

冠狀病毒(coronavirus)是自然界廣泛存在的一大類病毒，也是目前已知RNA病毒中基因組最大的病毒。冠狀病毒僅感染脊椎動物，例如哺乳綱中的靈長類、嚙齒類、食肉目和偶蹄目，以及鳥綱中的雞形目。SARS-CoV-2是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒，其余6種分別是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV，其中：前四種的致病性較低，一般引起呼吸道癥狀，類似普通感冒；SARS-CoV可引發重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS，又稱“非典型肺炎”或“非典”)，MERS-CoV可引發中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)，并分別在2002年和2012年爆發(Zaki A.M.,van Boheemen S.,Bestebroer T.M.,et al.,Isolation of anovel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia[J],N.Engl.J.Med.,2012,367(19):1814-1820；Cui J.,Li F.,Shi Z.L.,Origin and evolution ofpathogenic coronaviruses[J],Nat.Rev.Microbiol.,2019,17(3):181-192)。

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，簡稱“新冠肺炎”，是由SARS-CoV-2(新型冠狀病毒)引起的，以發燒、干咳、乏力和具有一定致死率為主要特征的接觸性傳染病。自2019年12月新冠肺炎爆發以來，確診感染病例已經超過非典，并且仍在不斷增加，造成了嚴重的社會危害和經濟損失，世界衛生組織宣布新冠肺炎這一疫情已經構成“國際關注的突發公共衛生事件”。自疫情爆發以來，相關研究主要集中在流行性病學調查、臨床分離毒株的序列比對與分析、病毒的檢測方法等方面，而關于新型冠狀病毒的入侵、復制、免疫調控機制的研究還處于初級探索階段，并且沒有疫苗能夠提供充分的保護，因此研究和開發針對冠狀病毒(尤其是SARS-CoV-2)的抗病毒藥具有重要的社會意義和經濟價值。

生物堿(alkaloids)是廣泛存在于自然界中的一類含氮的堿性有機化合物，大多數具有復雜的環狀結構，并且氮原子通常存在于環中，具有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。按照生物堿的基本母核結構，可以將其分為有機胺類、吡咯烷類、吡啶類、異喹啉類等60類左右。其中，異喹啉類是生物堿中最大的一類，以異喹啉或四氫異喹啉為母核，生源上來自苯丙氨酸或酪氨酸，大致可分為簡單異喹啉類(如鹿尾草堿)、芐基異喹啉類(如罌粟堿)、雙芐基異喹啉類(如漢防己甲素)、阿樸啡類(如木蘭堿)、原小檗堿類(如小檗堿)、前托品類(如東莨菪堿)、嗎啡類(如嗎啡堿)等。