[發明專利]通過鼻腔給藥的佐匹克隆混懸液納米制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202011047115.8
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112263546B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 李歆宜;張弢;蔡浩荻;劉新峰
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/26;A61K47/20;A61K31/4985;A61P25/20
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種通過鼻腔給藥的佐匹克隆混懸液納米制劑及其制備方法。該佐匹克隆混懸納米制劑由佐匹克隆和分散劑組成，通過超聲噴霧?沉淀法聯用得到初始納米混懸液，用超聲細胞破碎儀進行探頭超聲，冷凍干燥，即得佐匹克隆混懸液納米凍干粉。本發明所述的新佐匹克隆混懸液納米制劑成分簡單，穩定性好，具有良好的粒徑大小和載藥量，提高了疏水性藥物佐匹克隆的體外釋放度。本發明制備的佐匹克隆納米制劑，通過鼻腔給藥后可以使藥物繞過血腦屏障，直達中樞神經系統，生物利用度高，起效快速。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種藥物納米新劑型的制備方法，具體涉及經鼻給藥佐匹克隆納米制劑的制備方法及其理化表征，通過鼻腔給藥以達到快速起效的目的。

背景技術

佐匹克隆(Zopiclone)是一種非苯二氮卓類鎮靜催眠藥物，作用于位于中樞神經系統的GABA_A神經遞質受體，能顯著延長睡眠時間，提高睡眠質量，減少夜間覺醒次數。佐匹克隆與廣泛使用的苯二氮卓類藥物相比作用更強，且不易出現次晨殘余、藥物蓄積和藥物依賴等副作用。由于其療效明確，副作用小，成癮性低，有逐漸取代苯二氮卓類藥物成為失眠治療主流藥物的趨勢。

為了保證腦內環境的穩定，血腦屏障會選擇性阻止外來物質從血液進入腦組織。有研究證明，鼻腔與大腦之間存在嗅神經通路，藥物可以通過該通路繞過血腦屏障到達中樞神經系統(Kumar M,Misra A,Babbar A K,et al.Intranasal nanoemulsion basedbrain targeting drug delivery system of risperidone[J].International Journalof Pharmaceutics,2008,358(1-2):285-291)。對于佐匹克隆這類作用于中樞神經系統的藥物來說，開發經鼻給藥制劑可以使之快速起效，使用方便。藥物進入鼻腔后，一部分可以經呼吸部的嗅黏膜吸收入血，經過血液循環進入腦組織；另一部分可以通過嗅神經直接進入中樞神經系統。與口服相比，通過鼻腔給藥還可以避免肝臟首過效應。因此，經鼻給藥不僅可以縮短藥物起效時間，還可以提高藥物在中樞神經系統的濃度，增加藥物的生物利用度。

市售的佐匹克隆大都是口服片劑，極少其他劑型的報道。佐匹克隆幾乎不溶于水，影響藥物效率。中國發明專利公開CN102106825A公布了一種佐匹克隆固體制劑的制備方法，將佐匹克隆溶于酸性溶液后與堿化劑和輔料混合進行濕法制粒，避免了傳統機械粉碎方法污染嚴重、損耗大的缺點，且制備得到的佐匹克隆制劑有較好的溶出度。

納米混懸液技術是目前解決藥物難溶性問題的前沿技術之一，通常采用適當的表面活性劑等物質作為穩定劑，使納米尺度的藥物顆粒均勻分散呈膠態分散體，常用的制備方法有沉淀法、介質研磨法、高壓均質法等。納米混懸液成分簡單，安全性好，含藥量高，可以有效增加難溶藥物的溶出度。納米藥物制劑還具有控釋、提高療效、毒副作用降低等特點。如中國發明專利公開CN110711176A公布了一種西尼地平納米混懸液及其制備方法，將目標藥物西尼地平與穩定劑經介質研磨法、高壓均質法或高壓均質-超聲波法等納米化處理，制得的西尼地平混懸液具有溶出度高、生物利用度高的特點。中國發明專利公開CN111419900A公布了一種基于冠心寧改進的納米混懸凍干制劑及其制備方法，改善了藥物中難溶性成分的溶出度，體外模擬累計釋放度顯著增加。

發明內容

本發明的一個目的是為了克服現有佐匹克隆藥物均為口服片劑，難以快速到達并作用于中樞神經系統，且由于肝臟首過效應及血腦屏障造成腦內藥物濃度偏低、藥物利用度不高等問題，公開一種佐匹克隆混懸液納米制劑，通過滴、噴等方法經鼻腔給藥，經嗅神經直接入路內腦，作用于中樞神經系統，起效快、藥物利用度高。

本發明的另一個目的是針對佐匹克隆水溶性差的問題，提供一種佐匹克隆納米制劑的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：一種通過鼻腔給藥的佐匹克隆混懸液納米制劑，每3000重量份制劑中包含佐匹克隆原料藥1-6份，穩定劑1-3份，其余為水。