[發(fā)明專利]重組蛋白Semaphorin3G在防治視網(wǎng)膜疾病中的醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011044775.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN112274631B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳丹陽(yáng);孫寧赫;韓峰;盧應(yīng)梅;陳祥;陸楠楠;譚超;胡仔仲;袁松濤;劉慶淮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61K9/00;A61P9/10;A61P27/02
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

重組蛋白Semaphorin3G在防治視網(wǎng)膜疾病中的醫(yī)藥用途。本發(fā)明通過腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Sema3G蛋白過表達(dá)或玻璃體腔注射Sema3G重組蛋白的方式提高視網(wǎng)膜內(nèi)Sema3G蛋白水平，均能夠有效改善OIR小鼠視網(wǎng)膜病變的病理進(jìn)程，Sema3G蛋白可以減少視網(wǎng)膜病變中的血管閉塞區(qū)域面積，也可以減少病理性新生血管簇的面積，減輕病理表型。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于眼科視網(wǎng)膜病變治療領(lǐng)域，具體涉及重組蛋白Semaphorin3G在防治視網(wǎng)膜疾病中的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

缺血性視網(wǎng)膜病變(ischemic retinopathy)是一類由視網(wǎng)膜缺血缺氧引起的病理性血管生成疾病，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)等。DR和ROP分別是導(dǎo)致成年人和嬰兒失明的主要原因。在糖尿病患者中，氧氣運(yùn)輸?shù)臏p少導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧；在早產(chǎn)兒出生時(shí)，視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)尚未完全形成，視網(wǎng)膜末端仍處于無血管的狀態(tài)，由于視網(wǎng)膜內(nèi)缺乏血管提供氧氣，導(dǎo)致周邊的視網(wǎng)膜處于缺氧狀態(tài)。這些損害視網(wǎng)膜血管的病理過程使血管閉合，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血和視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的屏障特性損害，進(jìn)而導(dǎo)致過度的血管滲漏。因此，視網(wǎng)膜組織在DR和ROP中均會(huì)出現(xiàn)局部缺血和缺氧，缺氧導(dǎo)致病理性新生血管的發(fā)生。由于視網(wǎng)膜是由神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞組成的致密組織，因此缺氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元正常功能無法維持。此外，低氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)產(chǎn)生和分泌，嚴(yán)重的視網(wǎng)膜缺血會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病理性新生血管形成(neovascularization,NV)，該新生血管長(zhǎng)入玻璃體腔后可能引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致視力下降。因此，開發(fā)針對(duì)缺血性視網(wǎng)膜病變的治療方法，減少缺血性視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的視力喪失的發(fā)生率對(duì)于臨床治療是至關(guān)重要的。多年來，缺血性視網(wǎng)膜病變的主要治療手段是通過冷凍療法或光凝術(shù)破壞疾病視網(wǎng)膜組織。雖然這些治療方法有效，但是如果用于治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)而引起并發(fā)癥。并且有研究者發(fā)現(xiàn)，在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變時(shí)，這種療法會(huì)導(dǎo)致視野，色覺和對(duì)比敏感度的降低。在后續(xù)的研究中，人們逐漸認(rèn)識(shí)到VEGF在疾病發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，并且VEGF中和抗體成功治療年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related maculardegeneration,AMD)。由此，人們開始探討在糖尿病視網(wǎng)膜病變和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中靶向VEGF的可用性，后續(xù)臨床試驗(yàn)也證明該方法有效。目前，VEGF中和抗體治療已經(jīng)成為臨床上這些視網(wǎng)膜血管疾病的主要治療方法；但是，眾多的臨床研究者發(fā)現(xiàn)，VEGF中和抗體治療對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)有潛在的毒性，并且對(duì)于某些患者的治療效果并不理想。因此，闡明影響病理性新生血管形成和退行的分子機(jī)制非常重要，了解這些機(jī)制將有助于開發(fā)治療缺血性視網(wǎng)膜病變的新策略。

高氧誘導(dǎo)的缺血性視網(wǎng)膜病變(Oxygen-induced retinopathy,OIR)小鼠模型，現(xiàn)已被廣泛用于闡明視網(wǎng)膜病理性新生血管形成與退行的分子機(jī)制及用于抗新生血管藥物的篩選。該高氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變模型的發(fā)病機(jī)理是將出生后第7天的新生小鼠置于高濃度氧氣的環(huán)境中，阻止血管發(fā)育，并導(dǎo)致許多發(fā)育中的血管退化，產(chǎn)生大量的無血管區(qū)。在高氧環(huán)境中生活5天后，在出生后第12天將小鼠放回到室內(nèi)常氧環(huán)境中進(jìn)行飼養(yǎng)，此時(shí)，灌注不良的視網(wǎng)膜會(huì)變得相對(duì)缺氧，從而導(dǎo)致VEGF的過量產(chǎn)生，并刺激視網(wǎng)膜病理性新生血管形成，該模型模擬了人類缺血性視網(wǎng)膜病變的疾病進(jìn)程。