[發明專利]一種左炔諾孕酮藥典雜質S的制備方法

在審

• 申請號: 202011039812.9
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112010919A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 陳達;曾春玲;靳志忠;劉喜榮
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

本發明屬于一種制藥技術領域，具體是涉及到一種左炔諾孕酮藥典雜質S的制備方法，將化合物1通過甲基醚化反應，炔化反應后，得到左炔諾孕酮藥典雜質S；所述甲基醚化反應的步驟為，將化合物1溶解在有機溶劑中，加入原甲酸三甲酯、吡啶鹽酸鹽和甲醇，反應得到化合物2；所述炔化反應的步驟為，在?5～0℃條件下，將溶解在有機溶劑中的化合物2滴加到炔化試劑中，反應得到左炔諾孕酮藥典雜質S，所述炔化試劑的制備方法為，將乙炔通入到含有丁基鋰的有機溶劑中得到；本發明合成純度高，收率高，為左炔諾孕酮進行質量控制與分析的對照品，也可以在左炔諾孕酮的合成中控制雜質S生成提供依據。

技術領域

本發明屬于一種制藥技術領域，具體是涉及到一種左炔諾孕酮藥典雜質S的制備方法。

背景技術

左炔諾孕酮名為D(-)-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，其結構式如下：

其是消旋炔諾孕酮的光學活性體，活性為炔諾孕酮的100倍左右，是目前應用非常廣泛的口服避孕藥，其作用機制為抑制排卵和阻止孕卵著床，并使宮頸黏液稠度增加，使精子的穿透阻力增大，達到速效避孕的效果。

歐洲藥典2020年10.3版左炔諾孕酮質量標準中有21項雜質，其中13-乙基-3-甲氧基-18,19-雙去氧-17α-孕甾-3,5-二烯-20-炔-17-醇(雜質S)為主要雜質，其結構式如下：

對左炔諾孕酮進行質量控制與分析需要有合格的左炔諾孕酮雜質S化合物作為對照品，同時也可在左炔諾孕酮的合成中控制雜質S生成提供依據。

目前市場上未見銷售，也沒有公開資料報道過13-乙基-3-甲氧基-18,19-雙去氧-17α-孕甾-3,5-二烯-20-炔-17-醇的合成方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種左炔諾孕酮藥典雜質S的制備方法，本發明提供了左炔諾孕酮藥典雜質S的合成路線，其合成純度高，收率高，為左炔諾孕酮進行質量控制與分析的對照品，也可以在左炔諾孕酮的合成中控制雜質S生成提供依據。

本發明的內容包括一種左炔諾孕酮藥典雜質S的制備方法，步驟為，將化合物1通過甲基醚化反應，炔化反應后，得到左炔諾孕酮藥典雜質S；

所述甲基醚化反應的步驟為，將化合物1溶解在有機溶劑中，加入原甲酸三甲酯、吡啶鹽酸鹽和甲醇，反應得到化合物2；

所述炔化反應的步驟為，在-5～0℃條件下，將溶解在有機溶劑中的化合物2滴加到炔化試劑中，反應得到左炔諾孕酮藥典雜質S，所述炔化試劑的制備方法為，將乙炔通入到含有丁基鋰的有機溶劑中得到。

本發明的反應路線如下：

所述甲基醚化的步驟中，有機溶劑為四氫呋喃、乙腈、甲苯中的一種或多種，更優選為甲苯。

所述甲基醚化的步驟中，反應溫度為40～80℃，更優選為65～70℃。

所述甲基醚化反應完成后，后處理步驟為，加入堿性試劑，所述堿性試劑為碳酸鈉、吡啶或三乙胺(優選為三乙胺)，減壓蒸餾除去有機溶劑，加入二氯甲烷和水，充分攪拌后，靜置分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去二氯甲烷得到化合物2的粗品，粗品用乙酸乙酯重結晶得到化合物2。

所述炔化試劑的制備方法中，有機溶劑為四氫呋喃、正己烷中的一種或多種。

溶解化合物2的有機溶劑為四氫呋喃。

所述炔化反應完成后，后處理步驟為，加入水和乙酸乙酯，攪拌后靜置分層，有機相再用水洗至中性，減壓蒸餾除去溶劑，粗品用乙酸乙酯重結晶化合物3。