[發明專利]鹽酸利多卡因雜質E的制備方法

有效

• 申請號: 202011039042.8
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN111995539B
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 汪游清;張高鋒;張穎;申麗坤;肖楚暉
• 申請（專利權）人: 鄭州原理生物科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/04
• 代理公司: 鄭州先風知識產權代理有限公司 41127
• 代理人: 王文利

本發明涉及一種鹽酸利多卡因雜質E的制備方法，屬于化合物合成工藝技術領域。該鹽酸利多卡因雜質E的制備方法，包括以下步驟：將4?嗎啉?3?苯胺溶于溶劑，之后與取代的2，6?二甲苯基乙酰胺在縛酸劑的作用下反應生成鹽酸利多卡因雜質E。可得到純度較高的鹽酸利多卡因雜質E，且鹽酸利多卡因雜質E收率較高，純化步驟較少。

技術領域

本發明屬于化合物合成工藝技術領域，具體涉及一種鹽酸利多卡因雜質E的制備方法。

背景技術

利多卡因(Lidocaine)是一種經多年臨床應用的麻醉劑及抗心律失常藥，由Lofgren于1934年合成，用作局部麻醉劑，它是可卡因的一種衍生物，但沒有可卡因產生幻覺和上癮的成分，局部麻醉效果較強而持久，有良好的表面穿透力，可注射也可作表面麻醉，一般施用一到三分鐘后即生效，效果維持一到三小時。50年代開始用于治療手術過程中出現的室性心律失常，1963年用于治療心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發快速室性心律失常藥物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心動過速及室性震顫的首選藥。因此藥具有安全有效、作用快等優點，廣泛用于治療各種原因引起的室性心律失常。此外，本品作為酰胺類局麻藥及抗心律失常藥，其麻醉作用是普魯卡因的2倍。

合成鹽酸利多卡因時會產生鹽酸利多卡因雜質E，需要對相應的鹽酸利多卡因雜質E進行定性、定量檢測，檢測時需要用到相應的標準品。鹽酸利多卡因雜質E標準品，又名2,2'-聯氮基雙(N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺)，其結構式如式Ⅰ所示，可用于檢測鹽酸利多卡因中是否含有鹽酸利多卡因雜質E以及鹽酸利多卡因雜質E的含量。該鹽酸利多卡因雜質E收載于2013版歐洲藥典中，要求控制在0.1％以內。

現有技術中沒有合成鹽酸利多卡因雜質E的方法。因此提供一種鹽酸利多卡因雜質E的合成方法，對雜質標準品的制備以及鹽酸利多卡因的質量控制有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸利多卡因雜質E的制備方法，可得到純度較高的鹽酸利多卡因雜質E，且鹽酸利多卡因雜質E收率較高，鹽酸利多卡因雜質E的純化步驟較少。

為了實現以上目的，本發明采取的技術方案為：

鹽酸利多卡因雜質E的制備方法，包括以下步驟：將化合物1，即4-嗎啉-3-苯胺，溶于溶劑，之后與化合物2在縛酸劑的作用下反應生成鹽酸利多卡因雜質E，反應式如式1所示，

其中X為Cl、Br、OMe、OTs中的一種。

進一步地，所述溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或幾種。

進一步地，所述化合物1與化合物2的摩爾比為1:0.9～1:1.5。

進一步地，所述縛酸劑為有機堿或無機堿，所述有機堿為乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺中的一種或幾種，所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫中的一種或幾種。

進一步地，所述化合物1與縛酸劑的摩爾比為1:1.5～1:3。

進一步地，所述化合物1與化合物2反應時，在25～30℃條件下反應30～50min，之后升溫至45～80℃反應1.5～3h，再升溫至80～100℃反應2～4h。

進一步地，所述化合物1與化合物2反應結束后加入水和乙酸乙酯，過濾，濾液分層后，有機層用飽和食鹽水水洗、無水硫酸鈉干燥，過濾并除去溶劑，即得鹽酸利多卡因雜質E。

本發明的有益效果：

本發明的鹽酸利多卡因雜質E的制備方法，采用4-嗎啉-3-苯胺與取代的2,6-二甲苯基乙酰胺反應得到鹽酸利多卡因雜質E，簡單易操作，且反應較為安全，得到的產物純度較高，收率較高。

附圖說明