[發(fā)明專利]氘代的二氫二苯并硫雜卓化合物以及包含該化合物的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011036892.2
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112409379B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張海龍;張小嬌;徐軍
• 申請（專利權(quán)）人: 長沙晶易醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;A61K31/5383;A61P31/16;C07B59/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉逸卿

本發(fā)明涉及氘代的二氫二苯并硫雜卓化合物極其前藥以及包含該化合物的藥物組合物及其用途。所述的氘代的二氫二苯并硫雜卓化合物如式（Ⅰ）所示化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、晶藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的化合物及組合物具有良好的帽依賴性核酸內(nèi)切酶活性和更優(yōu)的藥代動力學(xué)性質(zhì)，可用于治療和/或預(yù)防由流感病毒感染引起的癥狀和/或疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種式Ⅰ所示的氘代的二氫二苯并硫雜卓化合物及其前藥、包含該化合物的組合物以及作為治療流行性感冒的應(yīng)用。

背景技術(shù)

氘在藥物分子中的形狀和體積與氫基本上相同，如果藥物分子的中氫被選擇性的替換為氘，氘代藥物一般還會保留原來的生物活性和選擇性。同時有研究證明，碳氘鍵的結(jié)合比碳氫鍵更加穩(wěn)定，可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此如果藥物分子中被分解的某個特定的碳氫鍵被氘代為相應(yīng)的碳氘鍵后，將會延緩其分解過程，使氘代藥物在身體內(nèi)作用的時間更長，效果更優(yōu)。如：索拉菲尼及其氘代化合物，氘代化合物在大鼠中的藥代動力學(xué)特征更優(yōu)于原藥物索拉菲尼：半衰期更長，藥時曲線下面積更大，而表觀清除率卻減少，因而作用時間更長，更加有效；文拉法辛及其氘代化合物，一期臨床實驗表明，其代謝速度是文拉法辛的一半，因而其在體內(nèi)存在的時間比文拉法辛更長，療效更加明顯。這都在一定程度上證明了氘代產(chǎn)物在治療疾病方面的優(yōu)越性。

流行性感冒簡稱流感（influenza或flu）是由流行性感冒病毒的感染引起的急性呼吸道傳染病，已經(jīng)成為致死率最高的病毒性傳染疾病。流感病毒根據(jù)該蛋白和基質(zhì)蛋白抗原特性的不同，分為甲、乙、丙（也成A、B、C）三種類型。A型流感病毒宿主范圍最廣，致病力強，能引起全球大范圍流感爆發(fā)，對人類危害最大；B型流感病毒致病能力較低，主要引起局部爆發(fā)；C型流感病毒僅感染免疫力低下的人群，較少引起流行，危害相對較小。

近年來，與流感相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險在老年人、孕婦和免疫功能受損等高危人群中增加，最近一項研究表明，全世界每年約有65萬例死魚流感相關(guān)的呼吸道疾病。因此，有效的流感治療是至關(guān)重要的。目前抗流行性感冒的藥物很多，涵蓋不同的作用機制，但隨著抗流感藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥性的問題越來越嚴重，有可能會產(chǎn)生致死性更高的新型流行性感冒病毒，并引起全球大流行，因此期望開發(fā)新機理的抗流行性感冒藥。

式（Ⅰ）所示二氫二苯并硫雜卓化合物就是一種新型抗抗流感病毒的化合物，它是通過抑制cap依賴的核酸PA內(nèi)切酶阻斷病毒基因在轉(zhuǎn)錄起始階段的過程來治療急性單純性流行性感冒。但是，我們已知限制藥物應(yīng)用范圍的主要原因在于藥物的吸收、分布、代謝和（或）排泄等性質(zhì)的優(yōu)劣，快速代謝會導(dǎo)致藥物尚未形成活性代謝物或者未發(fā)揮治療作用便從體內(nèi)代謝清除，從而不能使藥物發(fā)揮更好的效用。

因此，本領(lǐng)域仍需開發(fā)具有抑制cap依賴的核酸PA內(nèi)切酶活性且藥代動力學(xué)更優(yōu)的化合物，本發(fā)明提供的氘代二氫二苯并硫雜卓化合物就是這樣的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一類新型的具有抗流感病毒活性和更好藥效學(xué)性能的氘代化合物及其前藥及包含該化合物的組合物。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式Ⅰ所示的氘代的二氫二苯并硫雜卓化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：

，

式中：

R為氘或形成前藥的以下氘（D）代基團

a)

b)

c)

d)

e)