[發(fā)明專利]一種細(xì)菌響應(yīng)性獸用恩諾沙星復(fù)合納米系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011035695.9
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112386584B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝書宇;陳冬梅;劉宇達;潘源虎;瞿瑋
• 申請（專利權(quán)）人: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/496;A61K47/69;A61K47/36;A61P31/04;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61K47/30
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所(普通合伙) 42001
• 代理人: 張紅兵

本發(fā)明屬于獸藥制劑制備領(lǐng)域，涉及一種細(xì)菌響應(yīng)性獸用恩諾沙星復(fù)合納米系統(tǒng)及其制備方法。復(fù)合納米系統(tǒng)集成了環(huán)糊精包合、聚合物微囊和自組裝納米凝膠技術(shù)。復(fù)合納米系統(tǒng)中的成分按質(zhì)量/總體積計混合后制劑配方以W/V計：恩諾沙星2.0?5.0％；β?環(huán)糊精7.5％～15.0％；泊洛沙姆188為1.25％～3.75％；透明質(zhì)酸0.15％～0.6％；殼聚糖0.3％～1.2％)；三聚磷酸鈉0.05％～0.2％。復(fù)合納米系統(tǒng)外觀為乳白色懸液，粒徑180?600nm，PDI為0.21?0.45，zeta電位為?12.0?10mV，包封率為80.0?95.3％，載藥量為7.1?18.3％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥制劑制備領(lǐng)域，具體涉及一種細(xì)菌響應(yīng)性獸用恩諾沙星復(fù)合納米系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

恩諾沙星是第二代氟喹諾酮類藥物，對多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體等均有較強的殺菌作用，因其強烈的抗菌性能，被廣泛用作治療金黃色葡萄球菌引起的各種動物感染。恩諾沙星內(nèi)服和肌注后吸收迅速，在體內(nèi)分布廣泛，在畜牧養(yǎng)殖上有十分重要的作用，但目前仍存在一些問題，限制了其臨床應(yīng)用。恩諾沙星水溶性較差，適口性差，給藥后代謝較快，迅速排出體外，在體內(nèi)傳遞也缺乏靶向性，只有少數(shù)分子能到達感染部位。在這種情況下，獸醫(yī)臨床需要高頻率和高劑量的長期治療，這將導(dǎo)致明顯的藥物殘留或耐藥性等不利影響，給其臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。

包合主要是將一種藥物分子全部或部分包合入另一種分子的空腔結(jié)構(gòu)中制成。外層分子稱為主分子，被包合到主分子空腔的小分子物質(zhì)稱為客體。制備包合物的主要外層分子材料應(yīng)用最多的是β-環(huán)糊精以及其衍生物，其疏水腔可以結(jié)合小分子、離子、蛋白質(zhì)、寡核苷酸等多種物質(zhì)形成包合物，具有低毒性和低免疫原性，能夠改善藥物的溶解度和穩(wěn)定性，增加藥物的吸收，掩蓋不良?xì)馕逗臀兜溃闲室蕾囉诤诵乃幬锖铜h(huán)糊精空腔的尺寸匹配，藥物分子可能會包合不完全，包合劑空穴的幾何尺寸及形狀的限制造成部分結(jié)構(gòu)外漏或范德瓦耳斯力或氫鍵的結(jié)合強度不夠造成藥物脫落，也可能由于制備工藝的不足而導(dǎo)致包合不完全。微囊化技術(shù)是一種迅速發(fā)展的高新技術(shù)，將藥物用高分子材料包封具有保護芯材、掩味、緩釋、靶向以及提高生物利用度等特點。基于包合技術(shù)和微囊技術(shù)相結(jié)合的聚合物納米粒應(yīng)用于制劑的研發(fā)中，能夠更好地掩蓋藥物的不良味道，提高藥物的穩(wěn)定性，具有顯著的緩釋控釋效果，提高在動物體內(nèi)的生物利用度，增強療效。但仍缺乏針對金黃色葡萄球菌感染微環(huán)境的靶向性。納米凝膠是一種極具發(fā)展前景的納米尺度空間大小的交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)藥物傳遞系統(tǒng)，可用于包覆各種藥物分子。它們具有優(yōu)良的載藥能力，良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物相容性，對各種例如離子強度、pH和酶等環(huán)境刺激均有良好的反應(yīng)。由于細(xì)菌感染部位的生理和理化微環(huán)境與正常組織不同，可以通過對細(xì)菌感染微環(huán)境(低pH值、過量的酶和外毒素)中的特定信號做出響應(yīng)，從而制備特定的響應(yīng)性智能納米凝膠，將抗生素送到細(xì)菌感染部位。鑒于此，本發(fā)明創(chuàng)新性地聯(lián)合包合物、納米囊技術(shù)和自組裝納米凝膠技術(shù)，結(jié)合了三種技術(shù)的優(yōu)點，克服了基于包合的聚合物納米粒技術(shù)包封不完全、缺乏細(xì)菌微環(huán)境響應(yīng)性和納米凝膠突釋嚴(yán)重的缺陷。本發(fā)明所制的恩諾沙星復(fù)合納米系統(tǒng)不僅具有良好的適口性和緩控釋性能，還具有實現(xiàn)金黃色葡萄球菌等細(xì)菌感染部位靶向給藥的優(yōu)勢，提高對治療細(xì)菌感染微環(huán)境的生物利用度。

本發(fā)明以恩諾沙星-β-環(huán)糊精包合物為基礎(chǔ)；以聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或泊洛沙姆188、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種為囊材；以透明質(zhì)酸和殼聚糖為凝膠材料。利用飽和水溶液法制備恩諾沙星-β-環(huán)糊精包合物，再將制備的恩諾沙星-β-環(huán)糊精包合物加入泊洛沙姆188、透明質(zhì)酸和殼聚糖混合溶液中制得一種細(xì)菌響應(yīng)性獸用恩諾沙星復(fù)合納米系統(tǒng)。本發(fā)明巧妙結(jié)合了包合技術(shù)、聚合物納米粒技術(shù)和自組裝納米凝膠技術(shù)三種技術(shù)的優(yōu)點，不僅顯著改善了恩諾沙星的適口性，制備出可用于動物混飼給藥的恩諾沙星新型復(fù)合納米系統(tǒng)，在賦予恩諾沙星明顯的控釋性能的同時，針對細(xì)菌感染微環(huán)境具有明顯的敏感性和靶向性，提高了其最大血藥濃度，有助于恩諾沙星在臨床中對動物疾病防治的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容