[發明專利]一種聚集誘導發光納米顆粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011034061.1
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN112156083B
• 公開（公告）日: 2023-09-05
• 發明（設計）人: 蔡林濤;楊杏;龔萍;張鵬飛;羅媛
• 申請（專利權）人: 中國科學院深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/18;A61K47/26;A61K31/4745;A61P35/00;A61K49/00
• 代理公司: 深圳智趣知識產權代理事務所(普通合伙) 44486
• 代理人: 李興生

本發明涉及一種兩親性小分子自組裝的聚集誘導發光納米顆粒及其制備方法和應用。利用自組裝元件二苯丙氨酸肽(L?苯丙氨酰?苯丙氨酸)將具有腫瘤殺傷效果的藥物以及腫瘤靶向性的親水基團氨基葡萄糖，在水溶液中自組裝成納米顆粒，然后以此結構為納米骨架，形成可以負載聚集誘導發光材料(Aggregation?Induced?Emission，AIE)的納米顆粒，具有靶向癌細胞成像并且殺傷癌細胞的雙重作用，可用于制備抗腫瘤藥物、細胞器染色、病原體識別、細胞長周期示蹤、腫瘤細胞成像。

技術領域

本發明涉及納米醫學領域，特別涉及一種兩親性小分子自組裝的聚集誘導發光納米顆粒及其制備方法和應用。

背景技術

與常規染料相比，聚集誘導發光(Aggregation-Induced?Emission，AIE)生物探針在分子溶解狀態下顯示弱熒光或無熒光。但是，當它們處于聚集狀態以限制分子內自由旋轉時，可以觀察到強熒光。AIE材料的優勢主要體現在：低背景、信噪比高、靈敏度好、抗光漂白能力強等方面。這種獨特的性能使AIE染料成為發光探針和超亮有機納米顆粒(NanoParticles，NPs)設計的理想候選者，這在監測細胞內生物過程和追蹤許多疾病中非常重要。此外，通過納米顆粒表面修飾，AIE材料在細胞器染色、病原體識別、細胞長周期示蹤、光動力學治療等領域表現出了顯著的優勢。

對AIE染料熒光探針的研究，主要解決AIE的水溶性及生物相容性問題。為了解決上述問題，現有技術中普遍使用以下方案：AIE染料和兩親性分子的非共價自組裝、AIE染料與親水性分子的共價共軛、AIE染料與其他單體的聚合以及AIE染料在二氧化硅納米粒子中的包封等。

喜樹堿是一種效果良好的植物性抗腫瘤藥物，對消化道癌癥、肝癌和頭頸部癌有較好的療效，而且副作用較少。但是其水溶性差，多采用注射的方式給藥，如果想采用方便的口服方式給藥，就需要提高其水溶性。

到目前為止，基于AIE染料的納米探針的包封基團的生物醫學應用主要集中在生物學成像上，并無其他診療功能。并且其中不乏缺少良好的穩定性和低細胞毒性的AIE染料。在醫學成像上使用基于AIE染料的納米探針進行腫瘤細胞成像本身就是一個復雜的操作，如果想針對腫瘤細胞進行治療還需要額外給藥或者化療，患者要承受加倍的肉體折磨，用藥量加大，所以迫切的需要能把上述兩個過程結合在一起的技術，而現有技術中沒有既能夠解決AIE的水溶性問題又同時具有靶向和殺傷腫瘤細胞功能的納米顆粒，抗癌藥物的水溶性也亟待提高，所以開發具有生物成像以及診療雙重作用的AIE納米顆粒并同時具有良好的穩定性是亟待解決的科學問題。

發明內容

針對現有技術中的缺陷，本發明利用一種自組裝元件二苯丙氨酸肽(L-苯丙氨酰-苯丙氨酸)將具有腫瘤殺傷效果的藥物以及腫瘤靶向性的親水基團氨基葡萄糖，在水溶液中自組裝成納米顆粒，然后以此結構為基礎，形成可以負載聚集誘導發光材料(AIE)的納米顆粒，旨在實現靶向腫瘤細胞成像以及殺傷的雙重效果，同時提高抗癌藥物的水溶性。

為了實現以上目的，本發明提供了以下技術方案：

一種聚集誘導發光納米顆粒，外側為一種兩親性分子通過自組裝形成的納米骨架，內部負載AIE，所述兩親性分子為抗癌藥-二苯丙氨酸肽-氨基葡萄糖。氨基葡萄糖具有靶向腫瘤的作用。抗癌藥可以殺傷腫瘤細胞。

進一步的，所述抗癌藥為喜樹堿、雷公藤甲素、紫杉醇、阿霉素中的任意一種，所述抗癌藥均具有疏水性，都具有水溶性差的問題，都具有末端的羥基，能夠與苯丙氨酸二肽形成酯鍵，在結構和性質上相似。

進一步的，所述納米骨架為水溶性，從而提高了抗癌藥物的水溶性。

本發明還提供一種兩親性分子，所述兩親性分子為抗癌藥-二苯丙氨酸肽-氨基葡萄糖。所述抗癌藥為喜樹堿、雷公藤甲素、紫杉醇、阿霉素中的任意一種。

本發明同時提出了一種聚集誘導發光納米顆粒的制備方法，包括如下步驟：