[發明專利]一種四咪唑中間體羥鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202011032120.1
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN112194639A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 劉磊;趙云德;周杰;薛晨;魏莉;張來平
• 申請（專利權）人: 江蘇天和制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/18
• 分類號: C07D277/18
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 董旭東

1.一種四咪唑中間體羥鹽的制備方法，其特征在于反應式如下：

2.根據權利要求1所述的一種四咪唑中間體羥鹽的制備方法，其特征在于依次包括如下步驟：

(1)化合物Ⅱ的制備：

在反應裝置中加入非質子性溶劑、苯乙酮和無機堿，升溫，攪拌均勻；然后向反應裝置內分批加入2-氯乙胺鹽酸鹽，繼續保溫反應，反應體系內先生成化合物Ⅰ，然后生成化合物Ⅱ，反應完畢后降溫過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑得油狀化合物Ⅱ；

(2)羥鹽的制備：

在反應裝置中加入水和化合物Ⅱ，用鹽酸調節pH，使物料溶解澄清，再加入硫脲，升溫蒸餾濃縮至內溫達到108～110℃，繼續回流反應，反應結束降溫結晶，過濾，濾餅用95％乙醇洗滌，繼續濾干，固體干燥后得羥鹽。

3.根據權利要求2所述的一種四咪唑中間體羥鹽的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述非質子性溶劑選自乙腈、DMF、DMSO及DMI中的一種；所述無機堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉及氫氧化鋰中的一種；所述無機堿與苯乙酮的摩爾比為(1.1～2.2):1；所述2-氯乙胺鹽酸鹽與苯乙酮的摩爾比為(1.1～1.3):1；反應溫度為80～120℃；反應時間為4～10小時。

4.根據權利要求2所述的一種四咪唑中間體羥鹽的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述水與化合物Ⅱ的重量比為4～10；反應pH為0.5～1.5；硫脲與化合物Ⅱ的摩爾比為(1.2～1.6):1；反應溫度為108～110℃；反應時間為6～10h。