[發明專利]Trazodone在制備冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011031355.9
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN112138012A
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 韓克利;張洪苓;賈燕;王藝穎
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P31/14
• 代理公司: 青島華慧澤專利代理事務所(普通合伙) 37247
• 代理人: 劉娜

本發明公開了Trazodone在制備冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑藥物中的應用，以及在制備抗冠狀病毒感染的藥物中的應用，Trazodone對冠狀病毒的靶點3C樣蛋白酶的酶活性具有抑制作用，尤其是新冠病毒的靶點3C樣蛋白酶的酶活性有較強抑制作用，具有發展為治療和預防冠狀病毒尤其是抗新冠病毒的藥物的潛力。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，特別涉及Trazodone在制備冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑藥物中的應用。

背景技術

冠狀病毒屬于單正鏈RNA病毒，冠狀病毒家族主要包括新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)，SARS冠狀病毒(SARS-CoV)，中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63、HCoV-HKU。冠狀病毒通常導致呼吸道和腸道疾病、神經系統癥狀和心肌炎。2003年，嚴重的上呼吸道疾病(SARS)暴發，全世界約8000人感染，死亡率高達10％。2014年，中東呼吸綜合征(MERS)在全世界多個國家暴發，死亡率比SARS-CoV更高，約達40％。2019年末至今，新型冠狀病毒(COVID-19)爆發，這種新毒株(SARS-CoV-2)有比2003年SARS-CoV-1致死率低，但是有更強的感染能力。目前為止，全世界范圍內感染人數已近1000萬，死亡近100萬，并且疫情還在繼續發酵。這些疾病的感染嚴重影響了人們的健康以及經濟的發展。冠狀病毒的反復發作，提示人類對于其研究知之甚少，開發治療新冠病毒的藥物迫在眉睫。

3C-like protease(3CLpro)是表達在冠狀病毒5’末端基因組nsp5上的水解酶，主要功能為切割多聚蛋白pp1a和pp1ab上至少11個位點，該多聚蛋白被水解后需要被加工成成熟的功能蛋白；3C樣蛋白酶(3CLpro)是一種半胱氨酸蛋白酶，在P2位和P1位分別識別帶Leu和Glin的序列。另外，3C樣蛋白酶(3CLpro)底物結合位點高度保守，在介導病毒復制和轉錄方面起著關鍵作用，因此，3CL蛋白酶可以作為抗冠狀病毒藥物設計篩選的理想靶點。

Trazodone，中文名曲唑酮，是一種屬于競爭性的，5-羥色胺受體拮抗劑和再攝取抑制劑。經查閱相關資料，未見Trazodone(hydrochloride)作為新型冠狀病毒3CLpro抑制劑的相關報道。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了Trazodone在制備冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑藥物中的應用，以達到可有效抑制冠狀病毒3C樣蛋白酶的活性的目的。

為達到上述目的，本發明的技術方案如下：

Trazodone在制備冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑藥物中的應用。

上述方案中，所述Trazodone具有式(I)所示結構，

上述方案中，所述Trazodone包括其旋光異構體、其水合物，以及其藥學上可接受的鹽。

上述方案中，所述水合物的結晶水數目為1-16中的任意實數。

上述方案中，所述冠狀病毒為HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2。

一種冠狀病毒3C樣蛋白酶的抑制劑藥物，所述抑制劑藥物包含Trazodone或其藥學上可接受的鹽。

Trazodone在制備抗冠狀病毒感染的藥物中的應用。

一種抗冠狀病毒感染的藥物，所述抗感染藥物包含Trazodone或其藥學上可接受的鹽。

上述方案中，所述抗感染藥物為注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑、顆粒劑、噴劑或乳劑。

上述方案中，所述抗感染藥物的給藥途徑為口服、經皮、靜脈或肌肉注射。