[發明專利]一種4-三氟甲基煙酸中氨化反應的方法

在審

• 申請號: 202011027934.6
• 申請日: 2020-09-26
• 公開（公告）號: CN112079772A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 楊志健;李廣馨;姚幫本;顏作標
• 申請（專利權）人: 安徽金禾實業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 安徽省蚌埠博源專利商標事務所(普通合伙) 34113
• 代理人: 倪波

本發明涉及一種4?三氟甲基煙酸中氨化反應的方法，其特征在于包括如下步驟：（1）將含中間體的氯化液放入反應釜，降溫至?8~?4℃；（2）按中間體與氨摩爾比1:1.05~1.1，滴加濃度15?20%的氨水，滴加中控制反應釜溫度不超過10℃；（3）滴加完畢，檢測，中間體殘留量小于0.5%，靜置0.5~1小時，分出下層；（4）向上層加入氨水體積1:1~1.5倍的二氯甲烷，萃取，萃取后的二氯甲烷相合并；（5）向二氯甲烷中加入二氯甲烷質量0.5~2%的無水硫酸鈉，攪拌0.5~1小時，壓濾除無水硫酸鈉；（6）濾液進行減壓蒸餾脫除溶劑，控制壓力?0.09~?0.08 Mpa，溫度50?60℃，脫溶結束。本發明優點：采用氨水相當于稀釋了反應物濃度，反應溫和，易于控制，降低了安全隱患，反應時間縮短到6~8小時，節約了能耗。

技術領域

本發明屬化學藥物制備領域，涉及一種醫藥中間體的制備領域，具體涉及一種4-三氟甲基煙酸中氨化反應的方法。

背景技術

4-三氟甲基煙酸是一種含有三氟甲基和吡啶環的芳香族化合物，因其具有獨特的生物學活性，而廣泛的應用于新農藥創制和醫藥中間體的研發中。氟啶蟲酰胺（flonicamid）是由日本石原產業株式會社開發的吡啶酰胺類殺蟲劑，它可以有效防治作物上的刺吸式口器害蟲，對蚜蟲尤其高效。其作用機理新穎，與目前市售其他新煙堿類殺蟲劑無交互抗性，對蜜蜂低毒。

4-三氟甲基煙酸是氟啶蟲酰胺合成的關鍵中間體，目前文獻報道的4-三氟甲基煙酸的合成方法多為：乙烯基乙醚和三氟乙酸為起始路線的工藝，而該工藝的第一步反應是用乙烯基乙醚加上三氟乙酸在吡啶堿的催化下用甲基磺酰氯進行氯化,第二步則是對氯化液進行氨化反應。

目前氨化反應多為氣氨反應，控制條件嚴格（-10℃），反應時間長（12~18h），嚴重制約產品的產能，同時存在本質安全和生產成本高問題（反應溫和，放熱量少，反應溫度從-10℃提高到-5℃~0℃，能耗減少）；

產物中存在雙鍵，為相對不穩定結構（產物中存在雙鍵，溫度高時，極易發生自身聚合），氣氨反應局部放熱劇烈，易于發生副反應，影響收率的同時，還影響產品質量。

發明內容

本發明的目的是為了解決4-三氟甲基煙酸制備過程中，氨化反應采用氣氨進行，反應條件嚴苛，反應時間長的問題，提供一種4-三氟甲基煙酸中氨化反應的方法。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種4-三氟甲基煙酸中氨化反應的方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）將第一步反應后的氯化液（含中間體的二氯甲烷溶液）放入反應釜中，降溫至-8~-4℃；

（2）按照中間體與氨的摩爾比1:1.05~1.1，向反應釜中滴加質量濃度15-20%的氨水，滴加過程中控制反應釜溫度不超過10℃；

（3）滴加完畢，檢測中間體殘留量小于0.5%（如果大于0.5%，繼續補加20-50L氨水），停止攪拌，靜置0.5~1小時，分出下層二氯甲烷層；

（4）分出二氯甲烷層后，向上層中加入氨水體積1:1~1.5倍的二氯甲烷進行萃取，分出的二氯甲烷合并到第一次的二氯甲烷中；

（5）向二氯甲烷中加入二氯甲烷質量0.5~2%的無水硫酸鈉，攪拌0.5~1小時，過壓濾機，濾除無水硫酸鈉；

（6）對濾液進行減壓蒸餾脫除溶劑，控制壓力為-0.09~-0.08 Mpa， 溫度為50-60℃，脫溶結束。

進一步，所述步驟（2）中氨水的質量濃度為15-18%。

相比于氣氨工藝，本發明的優點如下：