[發(fā)明專利]三苯基坎地沙坦的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011027843.2
• 申請(qǐng)日: 2020-09-26
• 公開（公告）號(hào): CN111943937A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙斌鋒;盛凱蔓;張曉偉;姜成;唐雄峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江金立源藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/10
• 分類號(hào): C07D403/10
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 趙保迪

本申請(qǐng)涉及坎地沙坦制備的領(lǐng)域，具體公開了一種三苯基坎地沙坦的合成方法。三苯基坎地沙坦的合成方法包括以下步驟：S1：制備三丁基疊氮化錫，將三丁基氯化錫與疊氮化鈉進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，得到三丁基疊氮化錫；S2：制備坎地沙坦中間體C7，將2?乙氧基?1?[[(2'?腈基聯(lián)苯?4?取代)甲基]苯并咪唑]?7?羧酸乙酯與三丁基疊氮化錫進(jìn)行四氮唑化反應(yīng)得到坎地沙坦中間體C7；S3：制備坎地沙坦中間體C8，將坎地沙坦中間體C7先在堿劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，然后再與鹽酸反應(yīng)，酸化后得到坎地沙坦中間體C8；S4：制備三苯基坎地沙坦中間體，將坎地沙坦中間體C8與三苯基化合物反應(yīng)得到三苯基坎地沙坦中間體。本發(fā)明的制備方法具有縮短工藝流程提高產(chǎn)率的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及坎地沙坦的技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及三苯基坎地沙坦的合成方法。

背景技術(shù)

坎地沙坦是一種良好的抗高血壓藥物活性成分?？驳厣程辊プ鳛榍八幮问?，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收，完全酯水解為坎地沙坦(Candesartan)活性代謝物，高選擇性地與血管緊張素II亞型I受體(AT1)結(jié)合，產(chǎn)生抗高血壓作用。

三苯基坎地沙坦，化學(xué)名為：2-乙氧基-3-[[4-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，其結(jié)構(gòu)式如(I)式所示，是合成坎地沙坦酯的關(guān)鍵中間體。

現(xiàn)有的常見的三苯基坎地沙坦合成工藝如坎地沙坦酯文獻(xiàn)中的合成路線中(KuboK,Kohara Y,等，J.Med.Chem，1993,36:2182-2196；Kubo K，Kohara Y，等，J.Med.Chem，1993,36:2343-2349)，都是先合成結(jié)構(gòu)式如(II)所示的中間體，再水解得到結(jié)構(gòu)式如(III)的中間體，然后與三苯基化合物反應(yīng)合成得到結(jié)構(gòu)式(I)的三苯基坎地沙坦中間體。

三苯基坎地沙坦在合成的過(guò)程中，結(jié)構(gòu)式(II)的中間體通常以2-硝基-1,2-苯二甲酸為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)；疊氮化反應(yīng)、Boc保護(hù)、縮合、脫Boc保護(hù)、硝基還原；還原產(chǎn)物和四乙氧基甲烷反應(yīng)生成的產(chǎn)物再經(jīng)四氮唑化后得到結(jié)構(gòu)式(II)的中間體。

上述中的現(xiàn)有技術(shù)方案存在以下缺陷：三苯基坎地沙坦的合成工藝涉及反應(yīng)較多，所需的合成工藝流程較長(zhǎng)，而工藝流程的每個(gè)步驟中不可避免地會(huì)存在原料或者中間體的損失，從而造成三苯基坎地沙坦的產(chǎn)率偏低。

發(fā)明內(nèi)容

為了提高三苯基坎地沙坦的產(chǎn)率，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N三苯基坎地沙坦的合成方法。

本申請(qǐng)?zhí)峁┑囊环N三苯基坎地沙坦的合成方法采用如下的技術(shù)方案：

三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下步驟：

S1：制備三丁基疊氮化錫，將三丁基氯化錫與疊氮化鈉進(jìn)行疊氮化反應(yīng)，得到三丁基疊氮化錫；

S2：制備坎地沙坦中間體C7，將2-乙氧基-1-[[(2'-腈基聯(lián)苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯與三丁基疊氮化錫進(jìn)行四氮唑化反應(yīng)得到坎地沙坦中間體C7；

S3：制備坎地沙坦中間體C8，將坎地沙坦中間體C7先在堿劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，然后再與鹽酸反應(yīng)，酸化后得到坎地沙坦中間體C8；

S4：制備三苯基坎地沙坦中間體，將坎地沙坦中間體C8與三苯基化合物反應(yīng)得到三苯基坎地沙坦中間體。

通過(guò)采用上述技術(shù)方案，三苯基坎地沙坦中間體通過(guò)四步反應(yīng)即可得到，通過(guò)工藝步驟的優(yōu)化減少生產(chǎn)的工藝步驟，從而降低生產(chǎn)過(guò)程中原料或者中間體的損失，提高三苯基坎地沙坦的產(chǎn)率以及生產(chǎn)效率。

優(yōu)選的，所述步驟S1具體包括以下步驟：

步驟a：將疊氮化鈉加入水?dāng)嚢枞芙?，得到混合液a；