[發(fā)明專利]一種用于癌癥治療的智能光納米藥物和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011024245.X
• 申請(qǐng)日: 2020-09-25
• 公開（公告）號(hào): CN112089839A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 續(xù)云潔;陳嘉敏;廖素華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳瀚光科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K31/4196;A61K31/704;A61K47/02;A61K47/55;A61P35/00;C07H15/252;C07H1/00;B82Y5/00
• 代理公司: 廣州專才專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44679
• 代理人: 林玲

本發(fā)明提供了一種用于癌癥治療的智能光納米藥物，包括碳化鈦MXene以及負(fù)載于所述碳化鈦MXene上的雙藥Dox?Exjade；所述雙藥Dox?Exjade在酸性環(huán)境下水解成阿霉素和地拉羅司。本發(fā)明用于癌癥治療的智能光納米藥物包括碳化鈦MXene以及負(fù)載于所述碳化鈦MXene上的雙藥Dox?Exjade，創(chuàng)造性地將納米顆粒為基礎(chǔ)的光熱治療與鐵剝奪、化療結(jié)合起來(lái)，建立了一種新的有效的個(gè)性化智能光納米藥物。本發(fā)明還提供了用于癌癥治療的智能光納米藥物在制備癌癥治療藥物或者癌癥預(yù)防藥物上的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于癌癥治療的智能光納米藥物，本發(fā)明還涉及該用于癌癥治療的智能光納米藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

鐵是參與人體生命活動(dòng)的必需元素，具有在三價(jià)鐵(Fe³⁺)和亞鐵(Fe²⁺)兩種氧化態(tài)之間轉(zhuǎn)變的能力，在芬頓反應(yīng)中可產(chǎn)生高細(xì)胞毒性的活性氧參與腫瘤的發(fā)生。細(xì)胞內(nèi)鐵含量收到受到鐵調(diào)素和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是細(xì)胞膜表面的跨膜蛋白，鐵調(diào)素是由肝臟合成并分泌的多肽類激素。當(dāng)體內(nèi)鐵過(guò)剩時(shí)，鐵調(diào)素與細(xì)胞表面的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，使其磷酸化繼而內(nèi)吞，然后被蛋白酶體降解。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞中鐵調(diào)素表達(dá)增加而鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少，使細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出的鐵減少，增加了癌細(xì)胞中的鐵蛋白結(jié)合鐵和不穩(wěn)定鐵池。不穩(wěn)定的鐵可通過(guò)增加活性氧誘導(dǎo)DNA損傷及錯(cuò)配修復(fù)以及調(diào)節(jié)相關(guān)基因表觀遺傳學(xué)及轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

在眾多調(diào)控鐵代謝的方式中，直接使用低分子量的鐵鰲合劑無(wú)疑是最直接和高效的鐵剝奪和改變鐵代謝的方法。地拉羅司是一種口服的、每日一次的臨床鐵螯合劑，可與血漿游離鐵以2:1的親和力結(jié)合，主要適用于治療2歲及以上患者因輸血(輸血性含鐵血黃素沉著癥)導(dǎo)致的慢性鐵超負(fù)荷。雖然近期研究表明，地拉羅司對(duì)肝癌、肺癌、胰腺癌和急性髓細(xì)胞白血病都有明顯的抑制作用，然而，Exjade也存在缺陷或不良反應(yīng)，腎毒性是最常見的副作用之一。

阿霉素(Doxorubicin，Dox)是一種廣譜蒽環(huán)類小分子化療藥物,通過(guò)抑制RNA和DNA的合成來(lái)達(dá)到抗腫瘤的效果，目前在臨床上用于多種腫瘤的治療。但因Dox水溶性差，藥物分布選擇性低，可導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用并誘發(fā)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，限制了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。因此，我們提出將Exjade和Dox構(gòu)建成一種新型雙藥DoxJade的思路。

基底膜完整的實(shí)體瘤組織中缺乏血管，癌細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)。雖然大部分癌細(xì)胞線粒體的功能完整性保存較好，但是在長(zhǎng)期的缺氧狀態(tài)下，癌細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)HIF-1α，并轉(zhuǎn)變呼吸代謝類型為有氧糖酵解方式而適應(yīng)生存。Otto Warburg在1924年發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞即使在充足的氧氣條件下，依舊會(huì)通過(guò)糖酵解途徑將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，這種有氧糖酵解現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。由于Warburg效應(yīng)的存在，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸，并分泌到細(xì)胞外，腫瘤細(xì)胞外pH值(pH 6.5-7.2)低于正常組織的pH值(pH 7.4)，且細(xì)胞中內(nèi)涵體的pH為5-6和溶酶體的pH為4.5-5.0。根據(jù)腫瘤細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)pH的變化特點(diǎn)，設(shè)計(jì)能夠靶向腫瘤部位釋放化療藥物并將副作用最小化的pH響應(yīng)型藥物是非常有必要的。因此，新型我們計(jì)劃設(shè)計(jì)可靶向腫瘤的pH響應(yīng)型雙藥DoxJade是由Exjade和Dox兩種藥物合成，不僅可解決Dox水溶性差，藥物分布選擇性低的問(wèn)題，還可是一種腫瘤靶向治療的有效藥物。