[發(fā)明專利]一種槲皮素-低分子肝素-紫杉醇結(jié)合物、制備方法及應(yīng)用在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202011023817.2 | 申請(qǐng)日： | 2020-09-25 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN112138001A | 公開（公告）日： | 2020-12-29 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 翟光喜;楊小葉;程慧玲 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 山東大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K31/352 | 分類號(hào)： | A61K31/352;A61K31/337;A61K47/61;A61K9/51;A61P35/00 |
| 代理公司： | 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221 | 代理人： | 李箏 |
| 地址： | 250014 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 槲皮素 分子 肝素 紫杉醇 結(jié)合 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物，其特征在于，所述結(jié)合物以低分子肝素作為骨架，所述紫杉醇、槲皮素通過共價(jià)鍵與低分子肝素連接。
2.如權(quán)利要求1所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物，其特征在于，分子量為4000～4500Da；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述低分子肝素的分子量為4350Da。
3.權(quán)利要求1或2所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：分別合成己二酸二酰肼修飾低分子肝素、槲皮素-NHS酯及羧基化紫杉醇，將己二酸二酰肼修飾低分子肝素及槲皮素-NHS酯作為原料合成低分子肝素-槲皮素；將低分子肝素-槲皮素與羧基化紫杉醇混合反應(yīng)得到所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物。
4.權(quán)利要求3所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述己二酸二酰肼修飾低分子肝素合成方法如下：向低分子肝素的水溶液中加入己二酸而酰胺、EDCI，HOBt，加入堿液調(diào)節(jié)所述溶劑體系pH值至6～7，室溫下攪拌得到粗產(chǎn)品，經(jīng)透析后得到所述LWMH-ADH；
優(yōu)選的，所述低分子肝素與ADH質(zhì)量比為1：2～16；
優(yōu)選的，所述低分子肝素與EDCI質(zhì)量比為1:1～4；
優(yōu)選的，所述低分子肝素與HOBt質(zhì)量比為1:1～4；
優(yōu)選的，所述室溫下攪拌反應(yīng)時(shí)間為12～48h；
優(yōu)選的，所述透析為對(duì)水透析，時(shí)間為2.5～3天，每6h換水一次。
5.權(quán)利要求3所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述槲皮素-NHS酯的合成方法如下：向槲皮素和丁二酸酐的四氫呋喃溶液中加入催化劑，惰性氣體氛圍下反應(yīng)得到槲皮素半琥珀酸中間體，將所述中間體溶于乙腈，加入N-羥基丁二酰亞胺磷酸二苯酯和催化劑后在惰性氣體氛圍下攪拌反應(yīng)得到所述丁二酸酐修飾的槲皮素，即QT-NHS酯粗品；
優(yōu)選的，所述槲皮素與丁二酸酐的摩爾比例為1:1～5；
優(yōu)選的，所述槲皮素與四氫呋喃的用量為1～5mg/mL；
優(yōu)選的，所述槲皮素與催化劑的摩爾比例為1:1～20；
優(yōu)選的，所述催化劑選自吡啶、三乙胺、碳二亞胺鹽酸鹽中的任一種或幾種的混合；
優(yōu)選的，所述合成方法還包括對(duì)中間體進(jìn)行純化的步驟，所述純化操作依次為去除溶劑、堿洗、乙酸乙酯提取、飽和食鹽水洗、加入無水Na2SO4干燥、過濾、蒸除溶劑的步驟；
優(yōu)選的，所述中間體與SDPP的摩爾比為1:1～5；
優(yōu)選的，所述中間體與乙腈的用量為1～5mg/L；
優(yōu)選的，所述中間體與催化劑的摩爾比例為1:1～10。
6.權(quán)利要求3所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述低分子肝素-槲皮素合成方法如下：向LWMH-ADH的磷酸鹽緩沖液中加入QT-NHS酯，惰性氣體氛圍、室溫下反應(yīng)一段時(shí)間后將反應(yīng)液透析得到所述低分子肝素-槲皮素；
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述QT-NHS與LWMH-ADH的質(zhì)量比為1：3～20；
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述反應(yīng)時(shí)間為24～48h；
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述反應(yīng)結(jié)束后對(duì)DMSO透析2天，每6h換液一次，然后對(duì)水透析3天，每6h換水一次。
7.權(quán)利要求3所述紫杉醇-低分子肝素-槲皮素結(jié)合物的制備方法，其特征在于，所述羥基化紫杉醇的合成方式如下：將紫杉醇、丁二酸酐和DMAP共同溶解于有機(jī)溶劑中，惰性氣體氛圍、室溫條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后除去有機(jī)溶劑得到所述產(chǎn)物，洗滌所述產(chǎn)物即為PTX-COOH；
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述紫杉醇與丁二酸酐質(zhì)量比為1～2：1；
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述紫杉醇與DMAP質(zhì)量比20～50：1；
進(jìn)一步優(yōu)選的，所述反應(yīng)時(shí)間為12～48h。
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