[發(fā)明專利]三氮脒在制備弗林蛋白酶抑制劑中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011023513.6
• 申請日: 2020-09-25
• 公開（公告）號: CN111956654B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李華;陳麗霞;吳燦榮;孫德娟;劉洋;楊月影
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K31/655
• 分類號: A61K31/655;A61P31/14;A61P31/22;A61P31/16
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及三氮脒(Diminazene)在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用，具體涉及三氮脒作為人類弗林蛋白酶(Furin)抑制劑，在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。所述的病毒為攜帶弗林蛋白酶切位點的病毒，所述的病毒包括：某些冠狀病毒(如新型冠狀病毒)、流感病毒(如H7N1，H5N1)、逆轉(zhuǎn)錄病毒(如HIV)、乳頭瘤病毒(如HPV)、皰疹病毒(如人類巨細胞病毒)、黃病毒(如寨卡病毒)、絲狀病毒(如埃博拉)等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及三氮脒(Diminazene)在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用，具體涉及三氮脒作為人類弗林蛋白酶(Furin)抑制劑，在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

S蛋白(Spike glycoprotein)是冠狀病毒與宿主受體結(jié)合進入細胞的關(guān)鍵蛋白，對冠狀病毒的感染性具有決定性作用，它由與宿主受體結(jié)合的S1和形成膜融合蛋白質(zhì)機器的S2兩個部分組成(Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106,5871-5876)。S蛋白被酶切掉S1是暴露S2導致膜融合從而使病毒感染人體細胞的必要條件，同時S1/S2位點的酶切能夠提高病毒S1部分的靈活性，促進它和人類受體適配，提高親和力(J Virol,2011,85,4122-4134；Antiviral Res,2015,116,76-84)。

弗林蛋白酶(Furin)是一種前體蛋白轉(zhuǎn)化酶(PCs)，位于反面高爾基網(wǎng)絡(luò)(TGN)中，可以在酸性pH條件下被激活(J Biol Chem,2006,281,16108-16116)。Furin能切割具有特定基序的前體蛋白，產(chǎn)生具有生物活性的成熟蛋白質(zhì)。底物裂解位點N端的第一個(P1)和第四個(P4)氨基酸必須是精氨酸“Arg-X-X-Arg↓”(R-X-X-R，X：任何氨基酸，↓：裂解位點)。弗林蛋白酶(Furin)是切割某些冠狀病毒S蛋白和流感病毒蛋白的常見酶，在各種組織和細胞中廣泛分布，不僅在病毒感染的宿主表面可以發(fā)揮酶切效果，在病毒合成和成熟過程中都能發(fā)揮切割作用，能夠顯著提高病毒的感染性。目前還沒有發(fā)現(xiàn)一種療效好、特異性高的小分子弗林蛋白酶抑制劑。

三氮脒(Diminazene)為黃色或橙色結(jié)晶性粉末，是一種主要用于由錐蟲引起的伊氏錐蟲病和馬媾疫的抗寄生蟲類藥物。三氮脒可以選擇性阻斷錐蟲動基體的DNA合成和復(fù)制，并與核產(chǎn)生不可逆性結(jié)合，從而使錐蟲的動基體消失，進而不能分裂繁殖。

現(xiàn)有技術(shù)中沒有將三氮脒作為人類弗林蛋白酶抑制劑用于制備抗病毒藥物的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供三氮脒在制備弗林蛋白酶抑制劑中的應(yīng)用。

進一步地，本發(fā)明提供了三氮脒在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。

更進一步地，所述的病毒為攜帶弗林蛋白酶切位點的病毒。

所述的攜帶弗林蛋白酶切位點的病毒包括：某些冠狀病毒(如新型冠狀病毒)、流感病毒(如H7N1，H5N1，H1N1)、逆轉(zhuǎn)錄病毒(如HIV)、乳頭瘤病毒(如HPV)、皰疹病毒(如人類巨細胞病毒)、黃病毒(如寨卡病毒)、絲狀病毒(如埃博拉)等。

所述的攜帶弗林蛋白酶切位點的病毒為新型冠狀病毒或甲型H1N1流感病毒。

基于酶活性評價體系和結(jié)合力測定試驗發(fā)現(xiàn)三氮脒與弗林蛋白酶蛋白具有較強的結(jié)合親和力并且直接抑制弗林蛋白的酶活性，可以作為弗林蛋白酶的抑制劑并用于抗病毒藥物的制備。

本發(fā)明的三氮脒可以和任選的藥學可接受載體組成藥物組合物。

所述的藥物組合物中,所述藥學可接受載體為適用于制成口服、注射、吸入、粘膜給藥劑型的載體。