[發明專利]甾體激素類物質17位羰基轉化為β羥基的方法和烏雙縮酮雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202011021629.6
• 申請日: 2020-09-25
• 公開（公告）號: CN112010918A
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 謝祚宜;靳志忠;曾春玲;劉喜榮
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J71/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

1.一種甾體激素類物質17位羰基轉化為β羥基的方法，其特征是，將含有17位羰基的甾體激素類物質和氰化試劑反應，處理后得到17位羥基為β羥基的甾體激素類物質，反應體系中加入有機溶劑和有機堿，有機溶劑為8個碳原子以下的酯類或醚類有機溶劑。

2.如權利要求1所述的方法，其特征是，所述有機溶劑為甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種或多種。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征是，所述有機堿為三乙胺、吡啶、n-甲基嗎啉、二異丙基乙胺中的至少一種或多種。

4.如權利要求1或2所述的方法，其特征是，所述反應的溫度為20～50℃。

5.如權利要求4所述的方法，其特征是，所述反應的溫度為30～40℃。

6.如權利要求1或2所述的方法，其特征是，所述處理的方法為減壓濃縮，然后加入碳原子數為5～8的烷烴，降溫析晶，過濾，得到17位羥基為β羥基的甾體激素類物質。

7.如權利要求1或2所述的方法，其特征是，所述烷烴為正庚烷、正己烷中的一種或多種。

8.一種烏雙縮酮雜質的制備方法，其特征是，包括如下步驟，

1)如權利要求1所述的甾體激素類物質17位羰基轉化為β羥基的方法，得到化合物Ⅱ，所述甾體激素類物質為化合物I；

2)縮酮反應：將化合物Ⅱ和乙二醇混合進行縮酮反應，使化合物Ⅱ中3位酮基保護成為縮酮，得到化合物Ⅲ；

3)格氏反應：將化合物Ⅲ和有機溶劑混合，滴加到格式試劑中，進行格氏反應，得到化合物Ⅳ；

4)縮酮反應：將化合物Ⅳ和乙二醇混合進行縮酮反應，使化合物Ⅳ中20位酮基保護成為縮酮，得到烏雙縮酮雜質，即：3,3,20,20-雙(亞乙二氧基)-17β-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯；

所述反應路線如下所示：

9.如權利要求8的制備方法，其特征是，步驟3)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環中的至少一種；所述格氏試劑為甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂中的至少一種；格氏反應的溫度為-10～30℃。

10.如權利要求8或9的制備方法，其特征是，步驟4)的縮酮反應中，加入有機溶劑、脫水劑和催化劑，反應溫度為-10～30℃；所述有機溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的至少一種；脫水劑為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的至少一種；催化劑為對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，高氯酸中的至少一種。