[發明專利]一種1,2,4-三唑類衍生物類化合物及在治療炎癥性腸病中的應用

在審

• 申請號: 202011020087.0
• 申請日: 2020-09-24
• 公開（公告）號: CN112341399A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 王健
• 申請（專利權）人: 王健
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;C07D401/10;A61P1/04;A61P1/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥領域，涉及一種1,2,4?三唑類衍生物類化合物及在治療炎癥性腸病中的應用。所述的1,2,4?三唑類衍生物類化合物結構式如式I所示：在3％葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠潰瘍性結腸炎模型中，本發明制備的化合物具有顯著的改善作用。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種1,2,4-三唑類衍生物類化合物及在治療炎癥性腸病中的應用。

背景技術

炎癥性腸病涉及全部或部分消化道的慢性炎癥。炎癥性腸病的兩種主要形式是潰瘍性結腸炎和克羅恩病。其中潰瘍性結腸炎最常見的癥狀是腹瀉和便血。該疾病病因不明，是環境、遺傳和微生物因素相互作用的結果，其特點是周期性的靜止和暴發。潰瘍性結腸炎無性別差異，發病的高峰年齡在30到40歲之間。目前，潰瘍性結腸炎的發病率和患病率在世界范圍內呈現不斷增加的趨勢。

臨床上對潰瘍性結腸炎藥物治療的目的主要是緩解臨床癥狀，即停止便血，改善胃腸損傷和組織粘膜的炎癥反應。目前已有多種藥物用于治療潰瘍性結腸炎，如5-氨基水楊酸類藥物(美沙拉嗪和柳氨磺吡啶)、糖皮質激素類(布地奈德和倍氯米松)、硫嘌呤類(如咪唑巰嘌呤和6-巰基嘌呤)、針對腫瘤壞死因子和整合素的生物制劑(如英夫利昔)以及Janus激酶抑制劑(如托法替尼)。盡管治療藥物多種多樣，但藥物帶來的不良反應也不容忽視。比如柳氨磺吡啶會引起白血球減少癥、肝炎以及惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等不適表現；糖皮質激素類藥物只可以用于緩解病癥，易產生依賴性、代謝紊亂，具有感染的風險，無法長期服用；免疫調節劑類藥物的不良反應如骨髓移植、胰腺炎、肝毒性等，且價格昂貴，限制其廣泛應用。因此，發現新穎的治療潰瘍性結腸炎的作用靶點并針對這一新靶點開發一種能夠緩解病情、可以長期使用、價格低廉而不產生副作用的新型藥物具有十分重要的意義。

本發明創新性的合成1,2,4-三唑類衍生物類化合物，以期得到治療胃腸道炎癥和治療潰瘍性結腸炎的全新化合物，現有技術并未見到相關結構的報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種1,2,4-三唑類衍生物類化合物的制備方法和應用，此類化合物對炎癥性腸病具有良好的治療作用，可用于制備治療胃腸道炎癥和潰瘍性結腸炎的藥物。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

一種1,2,4-三唑類衍生物類化合物，其結構通式I如下：

式中，

R選自

本發明另一目的為提供一種1,2,4-三唑類衍生物類化合物式I的合成路線為：

進一步地，上述合成路線中各步驟的合成方法如下：

1)將3-環丙基苯甲腈溶于甲醇中，然后通HCl氣體，恒溫反應過夜，濃縮，將得到的固體加入乙醚打漿，得到白色固體3-環丙基苯甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽，然后將上述白色固體加入水中，降溫后分批加入固體碳酸氫鈉，得到的混合物中加入二氯甲烷萃取，合并有機層，加入無水硫酸鈉干燥，濾液濃縮得到3-環丙基苯甲亞胺酸甲酯；

2)將2-羥基苯甲酰氯加入二氯甲烷中后，再加入3-環丙基苯甲亞胺酸甲酯，滴加三乙胺，將得到的反應混合物加熱回流，反應完成后，濃縮反應體系，經過快速柱色譜分離，得到2-(3-環丙基苯基)-4H-苯并[e][1,3]惡嗪-4-酮；

3)將2-(3-環丙基苯基)-4H-苯并[e][1,3]惡嗪-4-酮加入甲醇中，加入對肼氯苯，加熱回流反應后降溫，體系轉移到高壓反應釜中后加入鈀碳，使用氫氣還原。過濾除去催化劑。濃縮體系中的溶劑，經過快速柱色譜分離，得到2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-環丙基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚；