[發明專利]一種PMS的合成方法

有效

• 申請號: 202011013741.5
• 申請日: 2020-09-24
• 公開（公告）號: CN112341354B
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 馮議;吳偉偉;李建雄;汪黎明;李海量;唐啟明
• 申請（專利權）人: 湖北泓肽生物科技有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/12;C07C231/02
• 代理公司: 武漢惠創知識產權代理事務所(普通合伙) 42243
• 代理人: 童思明

1. 一種PMS合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

(1)N-棕櫚酰基-L-絲氨酸甲酯的合成

于溶劑A中，在縛酸劑A作用下，L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和棕櫚酰氯于室溫下反應，得到N-棕櫚酰基-L-絲氨酸甲酯；所述L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽、棕櫚酰氯和縛酸劑A的摩爾比為1：1.0-1.2：2.0-2.5；

(2)N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸的合成

于非質子溶劑A中，在氫化鈉作用下，N-棕櫚酰基-L-絲氨酸甲酯與鹵化芐于室溫下反應，反應完成后，加入堿溶液進行水解，水解完成后加酸調整pH值至3-4，得到N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸；所述N-棕櫚酰基-L-絲氨酸甲酯、氫化鈉、鹵化芐和堿的摩爾比為1：1.2-1.5：1.0-1.5：1.0-1.5；

(3)N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸十四烷基酯的合成

于非質子溶劑B中，在10-100℃下N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸與酰化試劑反應得到N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酰氯；然后在縛酸劑B作用下，室溫下與十四醇進行酯化反應，得到N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸十四烷基酯；所述N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸、酰化試劑、縛酸劑B和十四醇的摩爾比為1：1-5：1.0-1.5：1.0-1.2；

(4)PMS的合成

于溶劑B中，以鈀碳為催化劑，N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸十四烷基酯在氫源作用下脫保護得到PMS，所述鈀碳的用量為N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸十四烷基酯重量的5-10%，反應溫度為10-60℃。

2.根據權利要求1所述的PMS合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述溶劑A為單一溶劑或混合溶劑；為單一溶劑時，選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜中的一種；為混合溶劑時，選自四氫呋喃與水混合溶劑、N,N-二甲基甲酰胺與水混合溶劑和二甲亞砜與水混合溶劑中的一種。

3.根據權利要求1所述的PMS合成方法，其特征在于，步驟(2)具體包括：氮氣吹掃下，將氫化鈉溶于非質子溶劑A中，緩慢加入N-棕櫚酰基-L-絲氨酸甲酯，同時趕走反應生成的氫氣，在室溫下反應20-60min；在氮氣保護下，滴加鹵化芐，滴加完成后于室溫下攪拌反應1-2h，反應完成后，加入堿溶液，于室溫下攪拌反應3-5小時，反應完成后，加酸調整pH值至3-4，得到N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸。

4.根據權利要求1或3所述的PMS合成方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述非質子溶劑A選自四氫呋喃、DMF、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，所述鹵化芐為氯化芐或溴化芐，所述堿溶液選自氫氧化鋰水溶液、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。

5.根據權利要求1所述的PMS合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述非質子溶劑B選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯或四氫呋喃，所述酰化試劑選自草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、三光氣或光氣。

6.根據權利要求1所述的PMS合成方法，其特征在于，在步驟(1)和(3)中，所述縛酸劑A和縛酸劑B相同或不同且為無機堿或有機堿，所述無機堿選自碳酸鈉或碳酸鉀，所述有機堿選自吡啶或三乙胺。

7.根據權利要求1所述的PMS合成方法，其特征在于，在步驟(4)中，所述溶劑B為單一溶劑或混合溶劑；為單一溶劑時，選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸；為混合溶劑時，選自甲醇與乙酸混合溶劑、乙醇與乙酸混合溶劑、四氫呋喃與乙酸混合溶劑和乙酸乙酯與乙酸混合溶劑中的一種。

8.根據權利要求1所述的PMS合成方法，其特征在于，在步驟(4)中，所述氫源為氫氣或甲酸銨；為氫氣時，氫氣的壓強為0.2-5Mpa；為甲酸銨時，所述N-棕櫚酰基-O-芐基-L-絲氨酸十四烷基酯和甲酸銨的摩爾比為1：1-10。