[發明專利]LIFR蛋白作為非酒精性脂肪肝生物標記物及治療靶點的應用

有效

• 申請號: 202011012062.6
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112190691B
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 張惠杰;袁幼文;李康麗
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P1/16;C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明提供了LIFR蛋白作為非酒精性脂肪肝生物標記物及治療靶點的應用，本發明利用腺病毒過表達ob/ob小鼠肝臟中的Lifr基因，改善了肝臟胰島素敏感性，減少肝臟中脂滴的積累，用作標志物。發明人將對照組和實驗組相比較后，LIFR的表達水平存在顯著差異，因此，可以將LIFR作為標志物用于非酒精性脂肪肝診斷、預后評估或者篩藥。

技術領域

本發明涉及醫藥生物領域，尤其是涉及LIFR蛋白作為非酒精性脂肪肝生物標記物及治療靶點的應用。

背景技術

城市化和工業化的進程加快，人們生活方式和飲食結構的日益西化，導致肥胖癥發病率急劇上升。肥胖作為慢性代謝性疾病的關鍵因素之一，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、呈快速增長趨勢。NAFLD指的是排除酒精以外因素造成的肝臟彌漫性脂肪浸潤，疾病譜包括：單純性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。隨著時代發展，我國NAFLD的患病率逐步提高。但是，由于發病機制尚未明確，臨床上仍缺乏有效而特異的非酒精性脂肪肝治療藥物。

白血病抑制因子受體(Leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)是多種白細胞介素-6家族細胞因子的共同受體，由一個信號肽和三個主要區域組成，廣泛分布于脂肪細胞、成骨細胞、神經細胞、胚胎癌細胞、胚胎干細胞、白血病細胞以及活化的巨噬細胞等。LIFR能夠與不同的配體相結合，調控細胞的增殖和分化、炎癥反應以及骨代謝等廣泛的生物學功能。LIFR主要在腫瘤領域受到研究學者的廣泛關注，其在抑制癌細胞增殖、轉移方面扮演著重要的作用。暫時尚無報道LIFR和非酒精性脂肪肝的關系。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。

為了實現本發明目的，本發明首先提供LIFR蛋白作為非酒精性脂肪肝生物標記物的應用。發明人前期研究發現，與普通飲食(NCD)喂養的小鼠相比，高脂飲食(HFD)誘導的肥胖小鼠肝臟中Lifr基因mRNA和蛋白水平表達較低。同樣的，在瘦素缺乏型(ob/ob)小鼠自發性肥胖模型肝臟中Lifr表達顯著下調。

本發明還提供LIFR蛋白作為非酒精性脂肪肝治療靶點的應用。

本研究發現腺病毒肝臟特異性過表達Lifr可以改善ob/ob小鼠肝臟脂質沉積情況。

棕櫚酸屬于16碳飽和游離脂肪酸，被認為是致肝細胞脂毒性的主要分子之一，作為誘導因子廣泛應用于糖脂毒性方面的研究。而同樣在細胞水平過表達Lifr可改善棕櫚酸誘導的原代肝細胞脂質沉積，而利用小干擾RNA(siRNA)特異性敲低Lifr可加重細胞脂質積累。

本發明第一方面，本發明的一個實施例提供了白血病抑制因子受體LIFR及其衍生物在制備預防、改善、治療或輔助治療非酒精性脂肪肝制劑中的應用。

根據本發明的實施例，所述非酒精性脂肪肝為瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂飲食導致的非酒精性脂肪肝。

根據本發明的實施例，所述制劑用于增強LIFR表達，所述制劑用于以下用途中的至少一種：

減少甘油三酯；

減少肝臟脂肪空泡；

改善脂質沉積；

改善胰島素敏感性；

減少脂肪脂滴的積累。

本發明又一方面，本發明的一個實施例提供了白血病抑制因子受體LIFR作為非酒精性脂肪肝的生物標記物中的應用。

根據本發明的實施例，所述非酒精性脂肪肝為瘦素缺乏型非酒精性脂肪肝或高脂飲食導致的非酒精性脂肪肝。

本發明又一方面，本發明的一個實施例提供了定量檢測LIFR的試劑在制備診斷非酒精性脂肪肝試劑盒中的應用。