[發明專利]一種四氫異喹啉并環化合物和四氫-β-咔啉并環化合物的合成方法

有效

• 申請號: 202011010566.4
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN111978322B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 宋巧;王周玉;錢珊;劉艷;楊光余;蔡林林;紀光露;何展軍;王杰;王悅二;馮金鳳
• 申請（專利權）人: 西華大學;宜賓西華大學研究院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D455/03;C07D491/147;C07D471/14
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明提供了一種四氫異喹啉并環化合物和四氫?β?咔啉并環化合物的合成方法，屬于合成技術領域。本發明提供的合成四氫異喹啉和四氫?β?咔啉并環化合物的方法是合成特定結構的鹵代酰胺后以鹵代酰胺為原料，通過分子內關環反應和還原反應一鍋串聯的反應，具有原料易得，步驟簡單，合成效率高，反應條件溫和，環境友好，普適性強的優點。

技術領域

本發明屬于合成技術領域，具體涉及一種四氫異喹啉并環和四氫-β-咔啉并環化合物的合成方法。

背景技術

四氫異喹啉并環骨架和四氫-β-咔啉并環骨架是兩類極為重要的氮雜環結構。據統計，四氫異喹啉并環骨架和四氫-β-咔啉并環骨架作為關鍵結構單元存在于超過26000種具有重要生理活性的天然產物以及藥物分子中。例如，從紫堇屬植物中提取出的四氫異喹啉并環類生物堿Tetrahydropalmatine不僅具有良好的鎮痛活性，而且還有望用于治療心臟疾病和肝損傷；而從馬來西亞蕊木屬植物中提取的β-咔啉類生物堿Harmicine具有很強的抗利什曼原蟲活性；Valbenazine是一種新型囊泡單胺轉運體2(VMAT2)抑制劑，已于2017年被FDA批準上市用于治療舞蹈癥。此外，Valbenazine正在研究用于治療遲發性運動障礙。

由于四氫異喹啉并環類化合物和四氫-β-咔啉并環類化合物結構復雜，生物活性廣泛，具有巨大的應用價值，而從天然產物中提取含相關骨架的化合物產量低，難度大。因此，發展綠色、經濟、高效的新合成方法以構建四氫異喹啉并環衍生物和四氫-β-咔啉并環衍生物具有重要的科學意義與實際價值。為此，國內外研究者對構建四氫異喹啉并環骨架和四氫-β-咔啉并環骨架的方法進行了較多的探索，但是現有方法往往都存在以下某一種或多種問題：

(1)合成步驟長，導致合成效率較低。

(2)起始物料較難獲得，增加了應用難度。

(3)反應條件較劇烈，導致官能團容忍性較差，普適性不強。

(4)使用到貴金屬催化劑，成本較高且產品中的重金屬殘留難以除去。

(5)使用到易燃易爆或高毒性的危險試劑，存在安全隱患，對環境不友好。

例如，文獻“Selvakumar?J,Rao?R?S,Srinivasapriyan?V,et?al.Synthesis?ofCondensed?Tetrahydroisoquinoline?Class?of?Alkaloids?by?Employing?TfOH-Mediated?Imide?Carbonyl?Activation.European?Journal?of?Organic?Chemistry,2015,2015(10):2175-2188.”公開了一種合成四氫異喹啉并環化合物的路線，是先利用TfOH活化酰亞胺發生Bischler-Napieralski反應成環，并利用NaBH₄還原形成的亞胺得到四氫異喹啉結構，分離得到中間體后，再進一步用LiAlH₄還原剩余的一個酰胺羰基，構建四氫異喹啉并環衍生物。該方法使用了腐蝕性較強的TfOH，且步驟較長，收率較低。

所以，探索一種原料易得，步驟簡單，合成效率高，反應條件溫和，環境友好，普適性強的制備四氫異喹啉并環類化合物、四氫-β-咔啉并環類化合物的方法具有重大意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種原料易得，步驟簡單，合成效率高，反應條件溫和，環境友好，普適性強的制備四氫異喹啉并環類化合物或四氫-β-咔啉并環類化合物的方法。

本發明提供了一種四氫異喹啉并環化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)式I所示伯胺在堿的作用下與式II所示酰鹵反應得到式III所示化合物。

(2)式III所示鹵代酰胺在活化劑作用下發生酰胺與芳香環脫水環合的反應得到式IV所示化合物；