[發(fā)明專利]一種4-氟吡啶-2-胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011010142.8
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112250622B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張成新;唐星三;馮偉;李遠(yuǎn)超;李善清;孟燁
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省海洋化工科學(xué)研究院
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 濰坊鳶都專利事務(wù)所 37215
• 代理人: 周帥

本發(fā)明公開了一種4?氟吡啶?2?胺的制備方法，該方法以4?氯吡啶?2?甲腈為原料，經(jīng)鹵素交換反應(yīng)、氰基水解反應(yīng)、霍夫曼降解反應(yīng)制備4?氟吡啶?2?胺。該方法合成工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、收率高、產(chǎn)品純度好；所用原料易得、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種4-氟吡啶-2-胺的制備方法。

背景技術(shù)

4-氟吡啶-2-胺是一種新型的含氟醫(yī)藥中間體，是制備PI3K抑制劑、RUAT-1抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、醛固酮合酶抑制劑等抑制劑的重要中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。目前4-氟吡啶-2-胺的合成方法主要有以下3種：

方法一（WO2011079076；WO2012082689；WO2014009295），以2-氯-4-氟吡啶、氨基甲酸叔丁酯為原料，經(jīng)鈀催化偶聯(lián)得到4-氟吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯，然后使用三氟乙酸脫Boc保護基得到4-氟吡啶-2-胺。該方法使用的原料2-氯-4-氟吡啶和催化劑價格昂貴，成本高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下式所示：

。

方法二（CN107759515A），以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)N-氧化反應(yīng)，硝化反應(yīng)、氨基的?；Ｗo反應(yīng)、還原反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、席曼反應(yīng)、氨基脫保護反應(yīng)得到4-氟吡啶-2-胺。該方法合成路線長、操作復(fù)雜、三廢量大、污染嚴(yán)重、收率低、成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下式所示：

。

方法三（CN108440402A；廣東化工，2013，17（40）：229），以2-吡啶甲酸為原料經(jīng)二氯亞砜氯代和酰氯的氨化得到中間體4-氯吡啶—2甲酰胺，或以4-氯吡啶鹽酸鹽和甲酰胺為原料經(jīng)Minisci反應(yīng)制備得到中間體4-氯吡啶-2-甲酰胺。然后4-氯吡啶-2-甲酰胺經(jīng)霍夫曼降解、鹵素交換反應(yīng)得到4-氟吡啶-2-胺。該方法最后一步使用4-氯吡啶-2-胺為原料進行鹵素交換反應(yīng)制備4-氟吡啶-2-胺。按照文獻和專利的實驗方法和條件，使用4-氯吡啶-2-胺和氟化鉀為原料進行多次驗證實驗，均未得到產(chǎn)物4-氟吡啶-2-胺。反應(yīng)機理分析如下：芳香化合物鹵素交換反應(yīng)的機理是親核取代反應(yīng)機理，只有與缺電子芳環(huán)相連的鹵原子才能發(fā)生鹵素交換反應(yīng)，且必須在非質(zhì)子的極性溶劑中進行反應(yīng)。4-氯吡啶-2-胺的吡啶環(huán)的2-位為富電子的氨基基團，氨基氮原子上的孤對電子與吡啶環(huán)形成p-π共軛，增加了吡啶環(huán)的電子云密度，導(dǎo)致吡啶環(huán)的缺電子程度極度弱化，嚴(yán)重鈍化4-氯吡啶-2-胺底物上氯原子的活性。從反應(yīng)原理上分析，4-氯吡啶-2-胺很難發(fā)生鹵素交換反應(yīng)，該路線的鹵素交換反應(yīng)存在嚴(yán)重的可行性問題。合成路線如下式所示：

。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種成本低、原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便、產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)的4-氟吡啶-2-胺制備方法。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明所提供的4-氟吡啶-2-胺的制備方法，包括以下步驟：

（1）以4-氯吡啶-2-甲腈為原料，在催化劑催化下與氟鹽進行鹵素交換反應(yīng)制備得到4-氟吡啶-2-甲腈；

（2）將4-氟吡啶-2-甲腈在過氧化氫促進下水解得到4-氟吡啶-2-甲酰胺；

（3）4-氟吡啶-2-甲酰胺進行霍夫曼降解反應(yīng)得到4-氟吡啶-2-胺。

所述步驟（1）中鹵素交換反應(yīng)的具體方式為：將4-氯吡啶-2-甲腈、氟鹽和催化劑加入到交換反應(yīng)溶劑中，在溫度為120～160℃下進行反應(yīng)2～5小時，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液倒入水中，再加入乙酸乙酯進行萃取，萃取完畢收集有機層，脫除有機層中的乙酸乙酯，得到4-氟吡啶-2-甲腈。