[發(fā)明專利]一種吲哚啉衍生物在制備治療膿毒癥藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011008912.5
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112022846B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂奔;唐怡庭
• 申請（專利權(quán)）人: 呂奔
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P31/04;C07D209/12
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 肖云

本發(fā)明公開了一種吲哚啉衍生物在制備治療膿毒癥藥物中的應(yīng)用，所述吲哚啉衍生物的結(jié)構(gòu)如下所示：該吲哚啉衍生物能夠抑制Caspase11誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡，能夠抑制促炎細(xì)胞因子IL?1α和IL?1β、TNF?α和IL?6的釋放，以及通過抑制OMV介導(dǎo)的LPS入胞的藥物和/或抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞從而抑制LPS入胞進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。因此證明該吲哚啉衍生物對膿毒癥具有一定的治療作用，為臨床治療膿毒癥提供了新的治療方法和治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種吲哚啉衍生物在制備治療膿毒癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

膿毒癥(sepsis，又稱為敗血癥)是感染誘發(fā)的以多臟器衰竭為特征的危急重癥，具有起病急和病情重的特點(diǎn)，死亡率高達(dá)40％。其常見的臨床癥狀包括發(fā)燒、呼吸頻率和心跳加速，以及意識不清，嚴(yán)重的膿毒癥會導(dǎo)致供應(yīng)組織的血流不足甚至引起器官衰竭以及感染性休克，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，早期液體復(fù)蘇、早期使用抗生素及器官功能支持等治療在一定程度上降低了膿毒癥的死亡率，但膿毒癥仍然是重癥病監(jiān)護(hù)室(ICU)患者死亡的首要原因。

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近年來，在一些研究中揭示了新的膿毒癥發(fā)病機(jī)制：半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-11(cysteinyl aspartate specific proteinase-11，Caspase-11)介導(dǎo)的炎性小體活化誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡(Pyroptosis)在膿毒癥中扮演重要的角色^[1-7]。這些研究發(fā)現(xiàn)Caspase-11是細(xì)菌內(nèi)毒素(Lipopolysaccharides，LPS)的細(xì)胞內(nèi)受體^[1-4]，LPS進(jìn)入細(xì)胞漿后，能直接結(jié)合Caspase-11并使之活化；活化的Caspase-11將其下游Gasdermin D(GSDMD)蛋白剪切成具有破膜功能的肽段，后者在細(xì)胞膜上聚集，形成細(xì)胞膜孔道，進(jìn)而引起細(xì)胞腫脹、裂解；該過程伴有大量促炎細(xì)胞因子如白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)等的釋放^[5-7]。敲除IL-1α或IL-1β基因?qū)?nèi)毒素血癥模型小鼠的生存率無影響；但敲除Caspase-11或GSDMD基因能顯著提高小鼠在膿毒癥和內(nèi)毒素血癥中的生存率^[1-7]。上述研究表明：Caspase-11介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在膿毒癥和內(nèi)毒素血癥的致死環(huán)節(jié)上發(fā)揮極其重要作用。相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：Caspase-11主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。膿毒癥中單核巨噬細(xì)胞Caspase-11活化誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡后產(chǎn)生大量的花生四烯酸，導(dǎo)致全身血管通透性增加和大量血管內(nèi)液外滲^[1-7]；血管內(nèi)皮細(xì)胞Caspase-11活化誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡導(dǎo)致微循環(huán)障礙^[8]；最終造成機(jī)體低容量性休克、多臟器功能衰竭甚至死亡。

外膜囊泡(Outer membrane vesicle，OMV)是由多種細(xì)菌釋放出來的膜包裹的實(shí)體，富含微生物成分、毒素和毒性因子。OMV可以將脂多糖(LPS)注入宿主細(xì)胞胞漿，激活caspase-11介導(dǎo)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展^[9]。

吲哚啉最主要用途是醫(yī)藥和農(nóng)藥合成的中間體，以三乙基芐基氯化銨為催化劑與芳醛反應(yīng)可合成一系列(E)-3-亞芐基-2，3-二氫吲哚-2-酮衍生物，還可以合成溴芬酸鈉，是非甾體消炎藥，具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用。吲哚啉類染料用作準(zhǔn)固態(tài)染料敏化太陽能電池的敏劑，具有良好的光電轉(zhuǎn)化性能。

目前治療膿毒癥的藥物主要以糖皮質(zhì)激素等非特異性治療以防治器官功能衰竭和休克等對癥治療為主。雖然控制感染的治療方法能緩解膿毒癥癥狀，延長患者生命，但治標(biāo)不治本。因此，開發(fā)新的膿毒癥治療的藥物以應(yīng)用于臨床治療具有重要的意義。目前也沒有關(guān)于吲哚啉衍生物應(yīng)用于膿毒癥治療的報(bào)道。

參考文獻(xiàn)：