[發明專利]一組用于抑制補體的寄生絳蟲多肽

有效

• 申請號: 202011008005.0
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112206310B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 陳宗運;丁莉;羅旭東;葉祥東;唐俊明;朱雯;阮緒芝;李珊
• 申請（專利權）人: 湖北醫藥學院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P9/10;C07K14/435;C12N15/12
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一組用于抑制補體的寄生絳蟲多肽，所述的多肽為EG2434多肽和EM3696多肽，EG2434的蛋白序列如SEQ ID NO.1所示，EM3696蛋白序列如SEQ ID NO.3所示，本發明還涉及所述的EG2434多肽和/或EM3696多肽在制備抗補體藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體而言，涉及一組用于抑制補體的寄生絳蟲多肽。

背景技術

補體系統是機體固有免疫防御的重要組成部分，包括一系列不耐熱、經活化后具有酶活性的補體蛋白，以及其對應補體受體和調節蛋白質(1)，同時也是機體固有免疫和適應性免疫的橋梁(2)。補體活化過程及其活化所形成的產物可介導細胞溶破、調理吞噬、炎癥反應、清除免疫復合物等一系列重要的生物學效應。補體系統是高度復雜的生物反應系統。生理情況下，血漿中補體成分多以無活性的酶前體形式存在，但在受到某些內源性或外源性物質激活后，通過不同途徑的級聯酶促反應激活補體系統。這些途徑分為經典途徑(3)、旁路途經(4)、凝集素途徑(5)，以及近年發現的備解素途徑(6)、蛋白酶解途徑(7)。

補體包括50多種可溶性蛋白和膜結合蛋白，統稱為補體系統，可分為三類組分。補體固有成分，指參與補體激活級聯反應的補體成分，包括經典途徑的C1q、C1r、C1s、C4、C2，凝集素途徑的甘露糖結合凝集素(MBL)、纖維膠原素和MBL相關的絲氨酸蛋白酶(MASPs)，旁路途經的B因子(fB)、D因子(fD)，共同途徑的C3、C5～C9。補體調節蛋白，該類蛋白可通過調節補體激活過程中的關鍵酶從而控制補體的活化程度，包括C1抑制劑(C1-INH)、I因子(fI)、C4結合蛋白(C4bp)、蛋白S(PS)、補體1型受體(CR1，CD35)、補體2型受體(CR2，CD21)、衰變加速因子(DAF)、膜輔因子(MCP)、H因子(fI)、備解素(fP)等。補體受體，表達于不同細胞膜表面，與補體激活過程中生成的活性片段相結合，介導多種免疫效應。已發現的補體受體有CR1、CR2、CR3、CR4、CR5及C3aR、C4aR、C5aR、C1qR、C3eR、fH受體等。

補體系統是體內最復雜的一個有限蛋白酶解性質的級聯反應系統，有嚴格的反應順序，受分級調控機制嚴格控制。每種補體分子和每個活化階段的反應程度都受到各種調節分子的嚴格控制，借此維持體內補體水平穩定，達到既能有效清除病原微生物等抗原性異物，又能防止補體過度消耗和對自身組織造成損傷。

補體系統適度激活是維持自身穩定的重要保證之一。正常情況下，機體內補體系統各成分含量相對穩定，適時、適度地被激活從而發揮生物學功能，其原因就在于體內存在相應的控制和調節補體激活的機制。

補體系統與其他有限蛋白酶解級聯反應系統如凝血系統(8)、纖溶系統(9)和激肽系統(10)存在密切聯系，某些調節蛋白可參與幾個系統的調節，所以當一個系統失控時會累及其他系統。

某些情況下，補體過度消耗或激活被認為是免疫介導性和炎癥性疾病的主要致病因素，不僅可使大量補體無益消耗，導致機體抗感染能力下降，而且會使機體發生劇烈炎癥反應，并影響凝血及纖溶系統，從而造成正常組織細胞損傷。

臨床上廣泛使用的糖皮質激素、環磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制劑雖然對某些與補體過度激活相關的疾病有一定治療作用，但由于該類藥并非專一的補體抑制劑，選擇性差，難以口服，長期使用會降低機體的防御機能，導致抗感染能力下降，易繼發感染和使潛在病灶擴散，產生多種并發癥和副作用(11)。補體系統成分多樣、結構復雜，且補體涉及的疾病廣泛、患者個體差異較大、在開發補體系統藥物時也需要考慮特定的適應癥和患病人群，給藥物開發帶來了諸多難題。