[發(fā)明專利]鹽酸去亞甲基四氫小檗堿在制備預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011007191.6
• 申請(qǐng)日: 2020-09-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112043700B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張玉彬;聞婧;劉東晴;張?jiān)獜?qiáng);聶偉芬;請(qǐng)求不公布姓名;王宇航
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4375
• 分類號(hào): A61K31/4375;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發(fā)明涉及鹽酸去亞甲基四氫小檗堿在制備預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了鹽酸去亞甲基四氫小檗堿能有效的預(yù)防治療神經(jīng)退行性疾病，增加了鹽酸去亞甲基四氫小檗堿在臨床的新用途。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及鹽酸去亞甲基四氫小檗堿在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

神經(jīng)退行性疾病致病因素存在多樣性并且處于難以治愈的局面，給病患以及家人帶來(lái)巨大的困擾。隨著疾病的發(fā)生，神經(jīng)退行性疾病病患的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，其中涉及神經(jīng)元死亡和膠質(zhì)細(xì)胞平衡，會(huì)導(dǎo)致癡呆等認(rèn)知障礙。在疾病誘發(fā)因素中，隨著年齡的增長(zhǎng)，阿爾茨海默病、帕金森病的發(fā)病率將會(huì)不斷增加。

阿爾茨海默病(Alzheimer?disease?AD)是當(dāng)前較為常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，影響了全世界近5000萬(wàn)人，給醫(yī)療體系帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)，并且根據(jù)科學(xué)數(shù)據(jù)分析AD病患數(shù)量將會(huì)繼續(xù)穩(wěn)步增長(zhǎng)。如何應(yīng)對(duì)AD帶來(lái)的醫(yī)療壓力，成為醫(yī)藥研發(fā)人員當(dāng)前工作的重中之重。

目前關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制涉及兩大主流學(xué)說(shuō)：1、神經(jīng)斑塊；2、神經(jīng)纏結(jié)。除此之外，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)AD?患者腦組織中出現(xiàn)不同程度的氧化應(yīng)激以及神經(jīng)炎癥也成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，改善神經(jīng)元細(xì)胞氧化應(yīng)激以及炎癥效應(yīng)或許成為治療AD的關(guān)鍵。

神經(jīng)退行性疾病中，除了阿爾茨海默病外，帕金森病(Parkinson's?disease?PD)也是目前研究關(guān)注的重點(diǎn)，是一種發(fā)病數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的常見(jiàn)神經(jīng)退變性疾病，其病癥患者大多數(shù)為老年人。隨著人類社會(huì)逐漸表現(xiàn)出人口老齡化現(xiàn)象，其病患規(guī)模不斷擴(kuò)大，并表現(xiàn)出向年輕人群發(fā)展趨勢(shì)，該病的治療成為當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域的難點(diǎn)、重點(diǎn)。

帕金森病的患病過(guò)程較長(zhǎng)，治療耗費(fèi)大，患者人口基數(shù)大，因此，關(guān)于帕金森病的機(jī)理研究非常重要。從己有的報(bào)道中了解到帕金森病的發(fā)病原因大多與多巴胺能(dopamine?DA)的減少和損失有關(guān)，患者在病發(fā)過(guò)程中常常會(huì)伴有肌強(qiáng)直、靜止性震顫、動(dòng)作遲緩等行為能力異常現(xiàn)象的產(chǎn)生。

通過(guò)已有的研究表明，帕金森病的發(fā)病往往和患者黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的凋亡有很大關(guān)系。PD具有基因遺傳易感性，例如，PD患者中存在生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶Akt基因的單核苷酸多態(tài)性，通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡等方式能夠有效改善帕金森病導(dǎo)致的行動(dòng)遲緩、肌肉震顫等表觀現(xiàn)象和腦內(nèi)酪氨酸羥化酶(Tyrosine?hydroxylase?TH)顯著減少的現(xiàn)象。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激現(xiàn)象的出現(xiàn)會(huì)進(jìn)一步的損壞DA神經(jīng)元，目前抗氧化治療已成為治療PD的重要手段并在實(shí)驗(yàn)及臨床中取得了一定成效。

鹽酸去亞甲基四氫小檗堿，如式(Ⅰ)所示。

鹽酸去亞甲基四氫小檗堿(式Ⅰ)的英文名為DemethyleneTetrahydroberberine。本發(fā)明專利將其簡(jiǎn)稱為DMTHB。式(Ⅰ)中的結(jié)構(gòu)式為鹽酸去亞甲基四氫小檗堿，是在鹽酸去亞甲基小檗堿的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)一步的進(jìn)行改造，使DMTHB具有更強(qiáng)的抗氧化活性以及生物學(xué)活性。

迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有關(guān)于鹽酸去亞甲基四氫小檗堿對(duì)神經(jīng)退行性疾病預(yù)防或治療作用的記載和報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病的化合物，特別是提供了如式(Ⅰ)所示的鹽酸去亞甲基四氫小檗堿(DMTHB)作為預(yù)防或治療神經(jīng)退行性疾病藥物的應(yīng)用。

本發(fā)明通過(guò)建立阿爾茨海默病動(dòng)物模型,觀察鹽酸去亞甲基四氫小檗堿(DMTHB)對(duì)阿爾茨海默病是否具有治療效果。研究結(jié)果表明，鹽酸去亞甲基四氫小檗堿(DMTHB)對(duì)阿爾茨海默病具有預(yù)防保護(hù)和治療作用。