[發(fā)明專利]近紅外區(qū)第二窗口激發(fā)和發(fā)射的熒光染料及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011006216.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-23
• 公開（公告）號(hào): CN112174991B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張凡;張琦松
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02;C09K11/06;C09B57/00;G01N21/64
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體為近紅外區(qū)第二窗口激發(fā)和發(fā)射的熒光染料及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明熒光染料是具有THPP通式結(jié)構(gòu)的有機(jī)小分子雙硼二吡咯熒光染料；其合成方法包括：由連有取代基的噻吩腈與丁二酸二異丙酯反應(yīng)制得化合物I(吡咯并吡咯二酮)；由化合物I與活潑亞甲基縮合劑縮合得到化合物II；由化合物II和硼配體反應(yīng)生成化合物III即THPP系列染料；本發(fā)明的熒光染料具有高光穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，可用于制備生物體血管和臟器成像劑，包括制備腦部和身體血管以及深層組織臟器的造影劑，實(shí)現(xiàn)深層器官的精準(zhǔn)監(jiān)控。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類有機(jī)小分子熒光染料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

生物醫(yī)學(xué)活體成像可提供大量生理和病理的相關(guān)信息，而這些信息難以在細(xì)胞和組織水平上通過體外或離體成像方式獲得。人體疾病的動(dòng)物模型體內(nèi)成像可以作為基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的重要紐帶，同時(shí)臨床成像是被醫(yī)院用于診斷、監(jiān)測疾病、手術(shù)導(dǎo)航以及療效評(píng)估的常用方法?；A(chǔ)科學(xué)的新發(fā)現(xiàn)不僅激勵(lì)了新的臨床成像方式的開發(fā)，比如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)以及超聲波掃描儀等，而且促進(jìn)了探針的開發(fā)，如用于CT的碘/鋇基造影劑，用于磁共振成像的Ga基試劑和用于正電子發(fā)射斷層掃描的氟脫氧葡萄糖(FDG)/氟胸苷的造影劑(FLT)放射性代謝指示劑等。熒光成像在醫(yī)學(xué)診斷，藥物遞送和手術(shù)導(dǎo)航中尤其重要，特別是對(duì)于最新的近紅外區(qū)第二窗口(900-1700nm)，熒光散射和組織自發(fā)熒光少，因此在深層組織中可以實(shí)現(xiàn)具有高信噪比和高時(shí)空分辨率的成像。然而與無機(jī)探針相比，迄今為止近紅外II區(qū)有機(jī)熒光探針的應(yīng)用仍然因其熒光強(qiáng)度低而受到局限，深層內(nèi)臟的熒光成像鮮有報(bào)道。影響熒光染料發(fā)光強(qiáng)度的主要因素是摩爾消光系數(shù)和熒光量子產(chǎn)率。近期的研究大多集中于給體-受體-給體結(jié)構(gòu)分子和菁類(多甲川類)染料分子。菁類染料具有較高的摩爾消光系數(shù)(～10⁵L*mol^-1*cm^-1)，與給體-受體-給體分子體系相比高一個(gè)數(shù)量級(jí)，在熒光量子產(chǎn)率接近的情況下，摩爾消光系數(shù)越高，成像效果也越好。但是，菁類染料在極性溶劑特別是在水溶液中會(huì)出現(xiàn)吸收峰“扁平化”甚至消失的現(xiàn)象，這使得其在活體成像的應(yīng)用受到限制。此外，菁類染料由于其分子內(nèi)甲川鏈上電荷的影響，其光穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性等都較差，這極大限制了其在成像領(lǐng)域的應(yīng)用，因此目前為止，還未報(bào)道高光穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和高摩爾消光系數(shù)的近紅外區(qū)第二窗口的有機(jī)染料實(shí)現(xiàn)活體臟器成像的跟蹤。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種合成路線簡單、生物相容性好，光穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性高的近紅外第二窗口激發(fā)和發(fā)射的熒光染料及其制備方法，以及在制備血管和臟器成像造影劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供的近紅外第二窗口激發(fā)和發(fā)射的熒光染料，是一種有機(jī)小分子材料，具體為雙硼二吡咯熒光染料，記為THPP染料，包括THPP-A、THPP-B和THPP-C：

(1)本發(fā)明熒光染料的核心結(jié)構(gòu)是在前人研究的基礎(chǔ)上擴(kuò)展創(chuàng)新設(shè)計(jì)出一類新的雙硼二吡咯類染料化合物結(jié)構(gòu)，并完成了合成路線的探討研究，該合成路線和化合物結(jié)構(gòu)未見文獻(xiàn)報(bào)道，具體合成路線是為氰基噻吩縮合生成吡咯并吡咯二酮，再與氰甲基芳環(huán)縮合后與硼配體配位；

(2)本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有染料，如菁類染料光穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性差，吸收易淬滅等問題，合成了能同時(shí)對(duì)血管和臟器等部位穩(wěn)定清晰檢測的熒光染料。該染料實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠頭部和身體血管的成像；

(3)本發(fā)明合成了一系列高摩爾消光系數(shù)、抗吸收淬滅的熒光染料，熒光強(qiáng)度相比于其他染料有明顯提高，因此可用于深層臟器如心臟、肺臟、腎臟等的高分辨成像。

本發(fā)明首先提供一種高化學(xué)穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性的近紅外區(qū)第二窗口激發(fā)和發(fā)射的熒光染料，其化合物結(jié)構(gòu)通式如下：

其中：