[發(fā)明專利]骨肉瘤預(yù)后標(biāo)志物及預(yù)后評(píng)估模型

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011004518.4
• 申請(qǐng)日: 2020-09-22
• 公開（公告）號(hào): CN112063720B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊孟愷;華瑩奇;蔡鄭東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海市第一人民醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發(fā)明涉及骨肉瘤預(yù)后標(biāo)志物及預(yù)后評(píng)估模型。本發(fā)明整合了TARGET和GSE21257兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)庫(kù)骨肉瘤患者的總體生存期數(shù)據(jù)，篩選并證實(shí)糖酵解相關(guān)基因P4HA1、ABCB6和STC2為骨肉瘤預(yù)后標(biāo)志物，并基于P4HA1、ABCB6和STC2構(gòu)建了預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，通過訓(xùn)練集和驗(yàn)證集驗(yàn)證了該模型具有較高的準(zhǔn)確性，且進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)模型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分還與轉(zhuǎn)移以及腫瘤免疫微環(huán)境顯著相關(guān)。本發(fā)明有助于更好地預(yù)測(cè)骨肉瘤患者的預(yù)后情況，可為指導(dǎo)該疾病臨床治療帶來巨大幫助。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及疾病的預(yù)后評(píng)估，具體地說，涉及骨肉瘤預(yù)后標(biāo)志物及預(yù)后評(píng)估模型。

背景技術(shù)

骨肉瘤是一種常見于兒童和青少年的原發(fā)于骨組織的惡性腫瘤，具有易復(fù)發(fā)和易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，其中肺轉(zhuǎn)移是骨肉瘤患者最主要的死因。目前骨肉瘤患者首選的治療方案是新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療，這一治療方案使患者5年生存率有了很大提高，但一旦患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移5年生存率仍低于20％。所以從分子水平探索骨肉瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，為骨肉瘤的早期診斷和預(yù)后評(píng)估奠定基礎(chǔ)，具有重要的科學(xué)和社會(huì)意義。尋找有效的骨肉瘤患者預(yù)后標(biāo)志物，能夠?yàn)楣侨饬龌颊哌M(jìn)一步診治提供依據(jù)。

腫瘤細(xì)胞的代謝重編程能力為其快速增殖提供了足夠的能量，而有氧糖酵解增加是具有較強(qiáng)遷移能力的腫瘤細(xì)胞很重要的代謝重編程特征之一。糖酵解不僅為癌細(xì)胞提供能量，而且為癌細(xì)胞的生物合成提供必要的前體。糖酵解的代謝產(chǎn)物，如葡萄糖-6-磷酸、磷酸二羥丙酮等分別參與磷酸戊糖途徑和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成，對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有重要意義。不少研究發(fā)現(xiàn)有氧糖酵解增加同樣與骨肉瘤患者發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。隨著基因測(cè)序在骨肉瘤中的應(yīng)用，不少生物標(biāo)志物被用來構(gòu)建預(yù)測(cè)骨肉瘤患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，但是糖酵解相關(guān)基因能否預(yù)測(cè)骨肉瘤患者的預(yù)后還有待研究。

ABCB6：ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一大類跨膜蛋白超家族，具有特殊的氨基酸序列和ATP結(jié)合域，可通過ATP依賴途徑促進(jìn)多種生物化合物，如多肽、藥物、類固醇、膽酸、磷脂和離子等的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。人類基因組編碼48種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，根據(jù)蛋白的功能和同源性不同而分為7個(gè)亞家族：ABCA到ABCG。ABCB6是ABCB亞家族的一員，長(zhǎng)842個(gè)氨基酸，通過與自身形成同源二聚體發(fā)揮功能。ABCB6在細(xì)胞中分布廣泛，可定位于線粒體、溶酶體和高爾基體等多種細(xì)胞器，并發(fā)揮不同的作用。研究表明，ABCB6基因突變可導(dǎo)致Lan血型陰性，還與眼部缺損、家族性假性高血鉀癥相關(guān)。

P4HA1：脯氨酰4-羥化酶亞基α1(prolyl 4-hydroxylase subunitα1，P4HA1)是脯氨酰4-羥化酶的限速亞基，為合成各種類型膠原所必需。有研究表明P4HA1可以調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞中膠原合成分泌，從而改變細(xì)胞外基質(zhì)組成成分，起到影響腫瘤黏附、遷移等生物學(xué)行為的作用。但目前P4HA1在腫瘤中的研究仍較少。

STC2：斯鈣素(stanniocalcin，STC)是一類具有多種生物學(xué)功能的糖蛋白激素。人類STC包含STC1和STC2兩個(gè)成員，均和腫瘤有關(guān)。研究表明，STC2主要通過對(duì)腫瘤細(xì)胞的缺氧保護(hù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞新生血管的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制免疫反應(yīng)等方式促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，使之避免凋亡。STC2能否作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，尚需進(jìn)一步研究。

以上ABCB6、P4HA1和STC2均屬于糖酵解相關(guān)基因。

專利文獻(xiàn)CN108410986A，公開日2018.08.17，公開了CDH6和骨肉瘤患者總體生存及預(yù)后密切相關(guān)，有可能成為骨肉瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物。專利文獻(xiàn)CN109628593A，公開日2019.04.16，公開了CD24的表達(dá)與臨床骨肉瘤患者預(yù)后相關(guān)，CD24表達(dá)高的病例將來會(huì)有更高的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，可用于骨肉瘤評(píng)估預(yù)后。而目前未見糖酵解相關(guān)基因ABCB6、P4HA1和STC2用于骨肉瘤預(yù)后的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供新的骨肉瘤預(yù)后標(biāo)志物及預(yù)后評(píng)估模型。