[發明專利]一種不含防腐劑低刺激性的單劑量包裝地夸磷索鈉滴眼液及其制備方法

在審

• 申請號: 202011004289.6
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN114246826A
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 張銳;鄭麗娟;郭文清
• 申請（專利權）人: 上海致根醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/02;A61K31/675;A61P27/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種不含防腐劑低刺激性的單劑量包裝地夸磷索鈉滴眼液及其制備方法。本發明提供的地夸磷索鈉單劑量滴眼液，所述滴眼液以100mL計由下列物質組成：活性成分地夸磷索四鈉，等滲調節劑，緩沖劑，以及用于調節酸堿度使該組合物的pH值為7.2～7.8的pH調節劑稀鹽酸或氫氧化鈉，其余為注射用水。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種不含防腐劑低刺激性的單劑量包裝地夸磷索鈉滴眼液及其制備方法。

背景技術

干眼的全球發病率為5.5％～33.7％。干眼是一種慢性、進展性疾病，是一類以淚膜穩態失衡為主要特征并伴有眼部不適癥狀的多因素眼表疾病。干眼的治療手段包括患者教育、物理治療、藥物治療與必要時的手術干預。

干眼的治療藥物主要有人工淚液、皮質類固醇激素、非甾體類抗炎藥以及免疫抑制劑。近年來，P2Y₂受體激動劑得到越來越多的關注。3％濃度的地夸磷索四鈉(diquafosoltetrasodium，DQS)是一種P2Y₂受體激動劑，通過激活結膜上皮細胞中P2Y₂受體，使淚膜成分的維持不依賴淚腺，而是結膜自發分泌淚液和黏蛋白，提升淚膜的穩定性及眼表水合作用。

3％DQS滴眼液在輕中度干眼的治療中體現出較好的治療效果，且尚未發現DQS引起的眼部及全身的嚴重不良反應。干眼患者使用3％DQS滴眼液的不良反應多為輕度。3％DQS滴眼液的不良反應包括局部異物感、流淚、分泌物增多、結膜充血、水腫、眼部疼痛、瞼緣炎等。半數患者的不良反應會在連續使用DQS滴眼液1周后消失，1個月后絕大多數患者的不良反應消失。目前為止，尚未發現3％DQS滴眼液引起的全身系統性不良反應。裂隙燈檢查、眼壓、眼底檢查、最佳矯正視力等眼部檢查也未發現明顯改變。

文獻：Lee JH，2017，21(2):189-195報道，結合既往關于苯扎氯銨細胞毒性的研究結果，通過離體實驗發現3％DQS滴眼液可致角膜上皮細胞發生細胞病變，考慮這可能與制劑內的防腐劑苯扎氯銨相關。

苯扎氯銨是目前應用最多的一種抑菌劑，文獻Clin Ophthalmol，2016，10:331～336報道，超過70％的眼科制劑以苯扎氯銨為抑菌劑。苯扎氯銨等抑菌劑會破壞淚液膜，損傷眼表上皮細胞，這種損傷作用會隨著用藥時間的延長而加劇，對于患有青光眼和干眼病等需要長期用藥的患者，使用含有抑菌劑的滴眼劑可能會對他們的眼組織造成“二次”傷害(文獻：Expert Rev Ophthalmol，2009，4(1)：59～64)。

日本市售Diquas為5ml多劑量包裝，說明書中記載該滴眼液的添加劑為磷酸氫鈉水合物(緩沖劑)、EDTA-2Na(穩定劑)、氯化鈉與氯化鉀(等滲劑)以及葡萄糖酸氯己定(防腐劑)。中國進口的地夸磷索鈉滴眼液(商品名：麗愛思)為5ml多劑量包裝，說明書中記載的添加劑為磷酸氫鈉水合物(緩沖劑)、氯化鈉與氯化鉀(等滲劑)以及苯扎氯胺(防腐劑)。

現有技術文獻報道中，東莞解石醫藥的專利文獻CN108403625公開了一種含有螯合劑的地夸磷索鈉滴眼液，所解決的技術是地夸磷索鈉滴眼液中的析出問題；參天制藥公司的專利文獻CN1228053公開了含有二尿苷磷酸的滴眼液，所解決的技術是使用了有效濃度的防腐劑苯扎氯胺；參天制藥公司的專利文獻CN103282039公開了含有地夸磷索的滴眼液及其制備方法，所解決的技術是使用螯合劑EDTA-2Na等類似物抑制滴眼液不溶性析出物的產生。廣州大光制藥的專利文獻CN108853016A公開了一種地夸磷索鈉滴眼液及其制備方法，所解決的技術是使用殼聚糖高分子化合物作為部分增稠劑兼作抑菌劑，通過硼酸作為pH調節劑兼作殺菌劑和硼砂組成緩沖對和等滲系統解決苯扎氯銨或葡萄糖酸氯己定作為防腐劑帶來的刺激性問題。

發明內容

本發明的目的在于針對含防腐劑的地夸磷索鈉多劑量滴眼液存在一定的安全隱患等問題，提供一種新的不含防腐劑的地夸磷索鈉單劑量滴眼液及其制備方法，可以避免多劑量滴眼液在使用過程中的微生物二次污染以及防腐劑對眼睛的毒副作用。