[發(fā)明專利]TIGIT免疫粘附素在調控腫瘤免疫及調節(jié)血管生成產品中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011000490.7
• 申請日: 2020-09-22
• 公開（公告）號: CN112190689B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設計）人: 傅文燕;胡適
• 申請（專利權）人: 灃潮醫(yī)藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙建敏

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術領域，公開了TIGIT免疫粘附素在調控腫瘤免疫及調節(jié)血管生成產品中的新用途，通過實驗驗證，TIGIT免疫粘附素能有效增強免疫細胞殺傷、識別腫瘤細胞；增強免疫細胞對腫瘤組織的生長抑制；改善腫瘤組織內免疫抑制信號，打破腫瘤免疫抑制微環(huán)境；同時還能改善腫瘤組織缺氧狀況，增加血流供應，改變腫瘤生長環(huán)境，從兩方面錘擊腫瘤細胞。另一方面，TIGIT免疫黏附素可以刺激血管新生，增強新生組織愈合，為血管損傷性疾病的治療提供了一定方向，擴大了TIGIT免疫粘附素的臨床應用前景和范圍。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術領域，具體涉及TIGIT免疫粘附素在調控腫瘤免疫、調節(jié)血管生成產品中的應用

背景技術

TIGIT蛋白(UniProtKB編號：Q495A1)是脊髓灰質炎病毒受體(PVR)/Nectin家族的成員，它由細胞外免疫球蛋白可變區(qū)(IgV)結構域，1型跨膜結構域和具有經典免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)基序的細胞內結構域組成，可以通過本領域技術人員熟悉的免疫球蛋白Fc融合技術構建成為TIGIT免疫粘附素。

TIGIT蛋白用途廣泛，申請人根據研究成果已經申請了兩項專利申請：發(fā)明專利CN109206523A公開了TIGIT免疫粘附素的制備和其在自身免疫病中的用途；發(fā)明專利CN110669139A公開了TIGIT免疫粘附素在調節(jié)母胎免疫耐受方面的用途。

腫瘤免疫循環(huán)指的是通過適當的方式發(fā)展免疫反應以殺死癌細胞的過程。簡言之，樹突狀細胞從死亡的癌細胞中獲取抗原，然后進入淋巴結激活T細胞，激活的T細胞離開淋巴結進入循環(huán)系統(tǒng)，穿過血管壁浸潤到腫瘤微環(huán)境中，T細胞通過特異性受體識別并殺死腫瘤細胞，然后再繼續(xù)循環(huán)。在腫瘤免疫的研究中，主要對TIGIT蛋白本身的研究較多，而對于TIGIT蛋白進一步進行基因工程化形成的TIGIT免疫粘附素研究較少。

發(fā)明內容

申請人在研究的過程中意外的發(fā)現(xiàn)，TIGIT免疫粘附素在增強免疫細胞殺傷腫瘤細胞、促進調節(jié)血管生成的應用方面具有意想不到的技術效果。

本發(fā)明所述的TIGIT免疫粘附素，指包括TIGIT天然蛋白的具有結合其天然配體能力的結構域或TIGIT蛋白的保外結構域或其功能變體或片段，TIGIT黏附素在背景技術文件中已經進行詳述，是本領域技術人員熟知的構建方法，此處不再贅述。

在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明所述的TIGIT免疫粘附素Fc結構域還包含LALA-PG突變體，用以去除其Fc結構域所潛在的免疫球蛋白活性。

本發(fā)明第一方面，提供了TIGIT免疫粘附素在制備增強免疫系統(tǒng)和免疫細胞清除腫瘤試劑或調節(jié)血管生成試劑中的用途。

具體而言，本發(fā)明所述的TIGIT免疫粘附素用途包括：(1)增強免疫細胞殺傷腫瘤細胞、增強腫瘤組織內免疫細胞的浸潤數量、增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別、降低腫瘤組織內免疫抑制信號活性、降低免疫細胞壓力介導的腫瘤細胞的上皮-間質轉化、增敏免疫檢查點抑制劑介導的腫瘤清除作用的試劑。(2)促進血管新生和血管正常化，包括募集血管支持細胞、使血管網路正常化、改善組織血供、降低組織缺氧、減少組織損傷，主要體現(xiàn)在促進血管內皮細胞增殖、遷移以及管腔形成能力方面。

本發(fā)明所指的腫瘤，包括實體腫瘤，如腺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤，腫瘤組織的來源包括但不限于腎上腺、膽囊、骨、骨髓、腦、乳腺、膽管、胃腸道、心臟、腎臟、肝臟、肺、肌肉、卵巢、胰腺、甲狀旁腺、陰莖、前列腺、皮膚、唾液腺、脾臟、睪丸、胸腺、甲狀腺和子宮。除了上述的實體腫瘤外，還可用于中樞神經系統(tǒng)的腫瘤如膠質細胞多樣性瘤、星細胞瘤等；此外眼部的腫瘤包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤等，還包括內分泌腺腫瘤、神經內分泌系統(tǒng)腫瘤、胃腸道胰腺內分泌系統(tǒng)腫瘤，生殖系統(tǒng)腫瘤，括血液系統(tǒng)腫瘤及頭頸部腫瘤等。這里不再一一列舉。