[發明專利]洋槐苷在制備治療骨質疏松和/或骨丟失藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010995930.0
• 申請日: 2020-09-21
• 公開（公告）號: CN112168832B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 魏秋實;洪郭駒;何偉;陳鎮秋;韓曉蕊;李偉峰;凡一諾
• 申請（專利權）人: 廣州中醫藥大學第三附屬醫院（廣州中醫藥大學第三臨床醫學院;廣州中醫藥大學附屬骨傷科醫院;廣州中醫藥大學骨傷科研究所）
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明提供洋槐苷或其藥學上可接受的衍生物在制備治療、預防、緩解骨質疏松和/或骨丟失的藥物中的應用。洋槐苷在體外能抑制破骨細胞的形成和骨吸收功能，并能下調破骨細胞特異性基因Acp5，Cathepsin K，Atp6v0d2，Nfact1，c?Fos和Mmp9等的表達。洋槐苷通過抑制RANKL誘導的ROS產生和增強ROS清除酶，進而抑制MAPK途徑(ERK、P38和JNK)和NF?κB途徑，從而抑制NFATc1信號傳導，從而抑制細胞內ROS水平。CT提示，卵巢切除手術導致了明顯的骨質疏松，骨表面破骨細胞數量顯著增加，而洋槐苷的補充能夠有效地預防卵巢切除引起的骨丟失。

技術領域

本發明屬于藥物領域，尤其涉及洋槐苷在制備治療骨質疏松和/或骨丟失的藥物中的應用。

背景技術

成骨細胞主導的骨形成和破骨細胞主導的骨吸收是一個復雜的生物學過程。骨不斷發生重塑，骨的形成和吸收需要保持平衡以維持骨內穩態。骨穩態的調控障礙通常造成骨質疏松主要原因。隨著全球人口的老齡化，骨質疏松癥正成為一個重大的經濟和社會負擔，對有效的防治策略的需求也日益增加。用于抑制破骨細胞活性和分化的治療藥物被認為是骨質疏松癥的一線治療選擇。

在破骨細胞形成過程中，巨噬細胞祖細胞(單核細胞)融合形成破骨細胞，再吸收骨組織。這一過程主要受兩種關鍵細胞因子的調節：M-CSF和RANKL。RANKL與RANK的相互作用直接激活一系列細胞內分子活動，主要涉及核因子NF-κB、MAPK和Ca²⁺信號轉導，從而刺激NFATc1等破骨細胞相關下游因子的表達。NFATc1觸發靶基因的表達，包括Acp5， CathepsinK，Atp6v0d2，Nfact1，c-Fos和Mmp9，從而激活破骨細胞前體的成熟，增加與破骨細胞功能相關的蛋白的表達水平。因此，NFATc1被認為是調控破骨細胞分化、細胞融合和骨吸收基因表達的關鍵轉錄因子。M-CSF對破骨細胞祖細胞的增殖和存活也是必需的。

活性氧在破骨細胞形成和骨吸收中起著關鍵作用。RANKL能促進活性氧的積累。ROS 在體內的破骨細胞前體中產生，處于TRAF6、Rac1、NADPH和NOX1的信號通路的下游。NAC和NOX抑制劑DPI抑制RANKL介導的ROS生成，導致破骨細胞分化減少，提示ROS 是分化的重要因素。細胞對氧化應激(ROS)的保護機制包括多種細胞保護酶和抗氧化酶，如HO-1、過氧化氫酶、GSR、NQO1和GCS?？寡趸瘎┩ㄟ^增強細胞保護酶的表達抑制破骨細胞的形成和骨吸收。在RANKL介導的信號轉導中，ROS的下游靶點尚不清楚，但ROS 的增加可能通過激活NF-κB和MAPKs促進破骨細胞的形成和功能。因此，抑制ROS是治療骨質疏松癥的潛在策略。

天然化合物與目前的治療骨質疏松藥物(如雙膦酸鹽和激素替代治療)相比有幾個優點，包括低癌癥風險和較少的胃腸道并發癥。洋槐苷(Robinin，Rob)是一種黃酮苷類的天然化合物(Kaempferol 3-O-robinoside-7-O-rhamnoside)，它可以從長春花(Vincaerecta)或洋槐(Robinia pseudoacacia)中分離出來。既往研究認為，Rob能夠抑制Ox-LDL的途徑，顯示出良好的抗氧化性能。另外，Rob可通過TLR/NF-kB信號通路對氧化低密度脂蛋白誘導的人外周血單核細胞發揮調節作用。

發明內容

本發明的目的在于提供洋槐苷在制備治療骨質疏松和/或骨丟失的藥物中的應用。

本發明所采取的技術方案是：

本發明的第一個方面，提供：

洋槐苷或其藥學上可接受的衍生物在制備治療、預防、緩解骨質疏松和/或骨丟失的藥物中的應用。

優選的，上述的骨丟失為卵巢切除引起的骨丟失。

優選的，上述其藥學上可接受的衍生物為其藥學上可接受的鹽或酯或醚或其立體異構體或其前藥分子。

本發明的第二個方面，提供：