[發明專利]鹽酸丙美卡因及其衍生化合物在制備預防和/或治療癲癇藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010989225.X
• 申請日: 2020-09-18
• 公開（公告）號: CN112402408A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 周其岡;孟帆;韓峰;塔里布;周亞萍;朱明儀;張喬;張錦誠
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K31/245
• 分類號: A61K31/245;A61P25/08
• 代理公司: 北京知呱呱知識產權代理有限公司 11577
• 代理人: 杜立軍

本發明公開了鹽酸丙美卡因、其藥學上可接受的鹽、酯等衍生化合物或其前藥在制備預防和/或治療癲癇和/或癲癇并發癥藥物中的應用。本發明試驗證明：造模小鼠給予鹽酸丙美卡因(10mg/kg，腹腔注射)，10分鐘后癲癇波(epileptic spike)開始顯著下降，并且自發性癲癇(spontaneous recurrent seizure)發作也被顯著抑制；造模小鼠給予鹽酸丙美卡因(10mg/kg，灌胃)，癲癇小鼠的spike和SRS均被顯著抑制；鹽酸丙美卡因未造成顯著的細胞損傷。

技術領域

本發明涉及生物制藥技術領域，具體涉及一種鹽酸丙美卡因及其衍生化 合物在制備預防和/或治療癲癇藥物中的應用。

背景技術

癲癇(Epilepsy)是一種由于大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大 腦功能障礙的慢性腦部疾病，會突然間毫無征兆地發作，且在任何年齡段的人 群均可發病，是最常見的神經系統疾病之一。癲癇發作導致了腦內神經環路和 活動的異常，使患者遭受認知、情緒和精神紊亂，不僅嚴重影響患者的正常工 作和生活，也縮短了患者的平均壽命。因此，癲癇一直是一個重要社會問題和 全球經濟負擔，癲癇的發病機制及治療策略也是研究者的重點關注對象。

癲癇發作的臨床表征主要為中樞神經系統局部或整個腦區神經元的異常 同步化放電。神經元間的電活動平衡主要由興奮性和抑制性神經元的活動彼 此相互牽制形成，腦內興奮性活動的增強或抑制性活動的減弱均會影響神經網 絡環路的電平衡。離子通道是擔負中樞神經系統興奮性活動(即神經元動作電 位的傳導)以及形成神經環路(即神經元間突觸信號的傳遞)的核心構件，任 何離子通道的基因突變都有可能異化通道蛋白的正常功能，造成中樞神經系統 電活動的失衡，最終誘發異常同步化放電。電壓門控鈉通道在神經元中產生動 作電位，其功能失調可引起遺傳性癲癇、慢性疼痛等過度興奮性疾病。

目前鹽酸丙美卡因主要作為表面麻醉劑用于粘膜和角膜表面如鼻腔、咽喉 部、食道、氣管及尿道等粘膜，以及眼角膜上。在眼科中廣泛用于眼科檢查和 各種眼科手術，如白內障摘除；近視眼激光治療；眼壓計測量眼內壓；手術縫 合及取異物；結膜及角膜刮片，前房角膜檢查，三面鏡檢查等。

目前常用于臨床的一大類抗癲癇藥物，其機制即是選擇性作用于鈉通道， 阻斷鈉離子依賴性動作電位的快速發放，調節電壓依賴性鈉離子通道。此外， 這些藥物還可以阻斷鈣離子通道，調節Na+-K+-ATP轉化酶活性，從而達到抗 驚厥作用。亟待研發一種新的抗癲癇的藥物。

發明內容

為此，本發明提供鹽酸丙美卡因及其衍生化合物在制備預防和/或治療癲 癇藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

本發明提供式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、酯或其前藥在 制備預防和/或治療癲癇和/或癲癇并發癥藥物中的應用

其中，R1,R2,R3為1～4個碳原子的烷基；n＝1，2或3。

上述式(I)所示的化合物如下應用，所示化合物、其藥學上可接受的鹽、 酯或其前藥在制備預防和/或治療癲癇和/或癲癇并發癥的產品；制備抑制電壓 門控性鈉通道的產品；制備抑制神經元細胞內啟動和傳導脈沖所需的鈉離子內 流的產品。

所述癲癇并發癥包括生殖功能低下、神經內分泌功能紊亂和神經精神障 礙。

上述所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥有效劑量組成的藥物 組合物，其中含有一個或多個藥學上可接受的藥物載體。

上述所述的藥物組合物，其中，所述藥物載體包括：稀釋劑、賦形劑、 粘合劑、濕潤劑、吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑。

上述所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、 口服液、注射劑、粉劑、膏劑或外用藥液。