[發(fā)明專利]一種小分子二萜化合物或其鹽在制備防治急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010982605.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-17
• 公開（公告）號(hào): CN114191423B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮海梅;俞云會(huì);劉中天;李玲;江傳亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州滬云新藥研發(fā)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/133
• 分類號(hào): A61K31/133;A61P11/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提供一種小分子二萜化合物或其鹽在制備防治急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用，所述小分子二萜化合物的結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)式Ⅰ所示的小分子二萜化合物具有顯著的防治急性肺損傷的作用，其對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型顯示出良好的防治作用，可改善急性肺損傷小鼠肺組織病理學(xué)變化，減輕肺水腫損傷，減輕肺部血?dú)馄琳系钠茐模种品螕p傷肺組織中腫瘤壞死因子α(TNF?α)、白細(xì)胞介素1β(IL?1β)和白細(xì)胞介素6(IL?6)的表達(dá)，抑制肺損傷肺組織中性粒細(xì)胞的浸潤和氧化應(yīng)激反應(yīng)。上述結(jié)果表明該類化合物可用于防治急性肺損傷，為急性肺損傷的治療提供了一種新思路和藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種小分子二萜化合物或其鹽在制備防治急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)是一種常見危重癥，病死率極高，嚴(yán)重威脅重癥患者的生命并影響其生存質(zhì)量。多種因素可誘發(fā)ALI，主要包括①直接肺損傷因素：嚴(yán)重肺部感染、胃內(nèi)容物吸入、肺挫傷、吸入有毒氣體、淹溺、氧中毒等；②間接肺損傷因素：嚴(yán)重感染、嚴(yán)重的非胸部創(chuàng)傷、急性重癥胰腺炎、大量輸血、體外循環(huán)、彌漫性血管內(nèi)凝血等。

盡管對(duì)急性肺損傷的研究逐步深入，但其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用，急性肺損傷發(fā)生時(shí)，促炎和抗炎反應(yīng)平衡被打破，導(dǎo)致肺內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮屏障遭到破壞，肺泡毛細(xì)血管膜完整性破壞，大量炎癥介質(zhì)刺激的中性粒細(xì)胞過度跨上皮遷移，促進(jìn)促炎因子和細(xì)胞毒性介質(zhì)的釋放，肺組織受損，嚴(yán)重的外溢到全身循環(huán)，導(dǎo)致多器官衰竭。促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的高表達(dá)是急性肺損傷早期反應(yīng)的重要事件，可破壞肺泡毛細(xì)血管屏障，增加肺水腫。白細(xì)胞介素-6的高表達(dá)使得的急性肺損傷患者更易發(fā)展為多器官衰竭，循環(huán)IL-6已被證明是不同病因所致急性肺損傷疾病的良好預(yù)測(cè)因子。細(xì)胞因子的局部釋放可以啟動(dòng)一系列放大和調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞激活和有毒介質(zhì)的釋放增加，并產(chǎn)生大量活性氧自由基，加重急性肺損傷肺水腫嚴(yán)重程度。因此，抑制急性肺損傷過程中的炎癥因子表達(dá)和釋放，抑制中性粒細(xì)胞浸潤及氧化應(yīng)激損傷，對(duì)于防治急性肺損傷具有重要意義。

現(xiàn)有技術(shù)公開了一些治療急性肺損傷的策略，例如CN106822862A公開了一種多肽修飾納米粒子在制備治療急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用。該發(fā)明首次通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了由CLPFFD修飾的金納米粒子可有效抑制中性粒細(xì)胞遷移，對(duì)于急性肺損傷具備顯著的抗炎作用，并能有效促進(jìn)急性肺損傷中后期的肺損傷修復(fù)，因此該納米粒子可用于制備治療急性肺損傷的藥物，具有療效顯著、可靶向作用于特定細(xì)胞、體內(nèi)分布和細(xì)胞穿透性較好、便于體內(nèi)追蹤等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明為急性肺損傷的治療提供了一種新途徑。

CN109419796A公開了大戟因子L2的分離制備及其在治療急性肺損傷中的新用途。本發(fā)明中大戟因子L2是從中藥材千金子中提取分離得到的二萜醇酯類化合物，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型顯示出良好的治療作用，說明大戟因子L2具有確切的抗急性肺損傷等炎癥性疾病的作用，可與輔料結(jié)合制備抗急性肺損傷等呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病的藥物或與其他治療急性肺損傷的藥物聯(lián)合應(yīng)用。

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于治療急性肺損傷的策略還很有限，開發(fā)出更多的急性肺損傷的治療途徑是非常有意義的。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種小分子二萜化合物或其鹽在制備防治急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用。

為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種小分子二萜化合物或其鹽在制備防治急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用，所述小分子二萜化合物的結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示。

本發(fā)明所涉及的式Ⅰ所示的小分子二萜化合物的分子結(jié)構(gòu)及其合成方法已在專利WO2016150207A1公開的文本中記載，在此便不再詳細(xì)贅述。