[發明專利]一種齊墩果酸C-3位糖偶聯物其制備方法及抗流感病毒應用

有效

• 申請號: 202010981520.0
• 申請日: 2020-09-17
• 公開（公告）號: CN111961110B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 俞飛;邵亮;張繼虹;楊帆
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P31/16;A61K31/7056
• 代理公司: 昆明同聚專利代理有限公司 53214
• 代理人: 蘇蕓蕓

本發明提供了式(Ⅰ)結構的齊墩果酸?C3位糖偶聯物或其藥學上可接受的鹽及其制備方法：本發明提供的化合物對流感病毒具有明顯的抑制作用，可用于制備預防或治療流感的藥物；及阻止或抑制流感病毒進入細胞的藥物。

技術領域

本發明涉及一類齊墩果酸-C3位糖偶聯物、其制備方法，以及其在預防或治療流感病毒中的應用，屬于藥物化學領域。

背景技術

流行性感冒簡稱為流感，是由流感病毒(Influenza?virus,IV)引起的一種急性上呼吸道傳染性疾病，具有傳播速度快、傳染性強、致病性強等特點，對人類的生命及健康構成了威脅(The?pathology?of?influenza?virus?infections.Annual?review?ofpathology?2008；3；499-522)。在二十世紀，流感病毒主要引起了三次大型流行，共造成約5000萬人死亡(Influenza?pandemic?of?the?20th?centry.Emerging?InfectiousDiseases.2006；12；9-14)。甲型流感病毒根據病毒表面兩種蛋白，神經氨酸酶(Neuraminidase)和血凝素(Hemagglutinin)抗原性的不同，又可分為多種亞型，例如H5N1、H3N2等。目前已發現能在人類中流行的流感病毒和各種禽流感病毒都屬于甲型流感病毒。在二十一世紀，2009年的流感也是由甲型H1N1流感病毒引起的(Origins?andevolutionary?genomics?of?the?swine-orgin?H1N1?influenza?Aepidemic.Nature.2009；459；1122-1125)，其傳播之迅速，引起了世界的關注。據世界衛生組織估計，在非流感流行期，平均每年全世界仍有5％-15％的人被感染，因流感導致的死亡人數在25-50萬人之間(Resurrected?pandemic?influenza?viruses.Annual?ReviewMicrobiology?2009；63；79-98)。

目前，經FDA批準臨床使用的抗流感藥物主要有兩類。第一類藥物是針對甲型流感病毒膜蛋白上的M2離子通道的抑制劑，主要包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)。第二類藥物主要通過抑制流感病毒的NA蛋白發揮抗病毒作用，包括奧司他韋(Oseltamivir)和扎那米韋(Zanamivir)(Anti-Influenza?treatment:durg?currentlyused?and?under?development.Archivos?de?Bronconeumologia?2017；53；19-26)。另外，還有廣譜抗病毒藥物利巴韋林(Ribavirin)和帽依賴型內切核酸酶抑制劑巴羅沙韋(Baloxavir?Marboxil)。利巴韋林可抑制甲型和乙型流感病毒的RNA聚合酶，干擾病毒合成。巴羅沙韋抑制病毒合成mRNA，進而阻斷病毒的復制(Investigational?antiviraltherapies?for?the?treatment?of?influenza.Expert?Opinion?on?InvestigationalDrugs.2009；28；481-488)。而隨著抗流感病毒治療藥物的廣泛應用，病毒耐藥變異成為困擾臨床應用的重大難題，因此開發新型抗流感病毒藥物刻不容緩。

五環三萜類化合物由于其多種多樣的生物及藥理活性而引起越來越廣泛的關注，如白樺脂酸對HIV、A型流感病毒(H1N1)、單純皰疹病毒(HSV)、呼吸道合胞體病毒(RSV)及柯薩奇病毒(CVB)等均具有不同程度的抑制作用(印楝對帕金森病大鼠模型神經保護作用的實驗研究.項鑫)；齊墩果酸是保護肝臟防止化學試劑損傷和防治HIV感染的有效成份，且其衍生物對流感病毒有明顯的抑制作用(Design,synthesis?of?oleanolic?acid-saccharide?conjugates?using?click?chemistry?methodology?and?study?of?theiranti-influenza?activity.European?Journal?of?Medicinal?Chemistry.2019；182；111622)。

發明內容