[發明專利]一種高度仿生骨基質的雜化交聯顱骨修復多孔膜及其制備方法

有效

• 申請號: 202010981492.2
• 申請日: 2020-09-17
• 公開（公告）號: CN112138216B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 孫勇;樊渝江;盧恭恭;徐楊
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L27/56
• 分類號: A61L27/56;A61L27/12;A61L27/50;A61L27/58;A61L27/24;A61L27/20;A61L27/54
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 郭萍

本發明提供了一種高度仿生骨基質的雜化交聯顱骨修復多孔膜，由雙交聯高分子三維網絡以及均勻分布在雙交聯高分子三維網絡中的微米級球形羥基磷灰石組成的，具有互穿網絡結構的多孔膜；雙交聯高分子三維網絡是具有羧基及兒茶酚官能團的高分子材料氧化自交聯、具有羧基及兒茶酚官能團的高分子材料與具有氨基及羧基的高分子材料通過邁克加成反應，以及具有羧基及兒茶酚官能團的高分子材料上的酚羥基與從微米級球形羥基磷灰石中游離出的鈣離子螯合形成的。本發明可改善羥基磷灰石在材料中的分散性，增加羥基磷灰石與有機相整合度，在無外源細胞或生長因子的情況下實現顱骨缺損重塑再生。

技術領域

本發明屬于骨修復材料領域，涉及一種高度仿生骨基質的雜化交聯顱骨修復多孔膜及其制備方法。

背景技術

由創傷、腫瘤切除或感染引起的顱骨缺損在世界范圍內構成了巨大的臨床挑戰。顱腦外傷的發病率逐年上升，據不完全統計，我國每年因顱腦外傷造成的顱骨缺損人數高達100～200/10萬人，其死亡率和致殘率在所有類型的創傷中排名第一，顱腦外傷也已成為人類健康的重要威脅。從患者的臨床治療效果和經濟效益考慮，選擇合適的顱骨修補材料是顱骨缺損修復中所面臨的最嚴峻的挑戰。

目前，自體和同種異體骨移植占每年進行的移植物的90％以上。然而，這些移植方法也存在一些缺點，例如，供體部位的并發癥、血腫、炎癥以及高成本的骨收集程序等。盡管鈦網和聚醚醚酮(PEEK)提供了機械支撐與保護作用，但它們經常導致潛在的風險，例如，不可降解、無法促進骨與血管再生、楊氏模量過高、患者會感到強烈的異物感、傷口愈合不良概率高以及導致頭皮缺血壞死而需要把植入物取出待感染控制后再進行二次開顱手術等。骨組織工程學的進步為顱骨缺損的再生提供了希望。基于外源性干細胞的療法可提供必要的環境線索，為細胞增殖和分化創造合適的環境，已成為顱骨成形術中最有據可查的方法之一。然而，外源性干細胞的離體擴增及其體內遞送受到了干細胞來源有限，商業化成本過高以及臨床轉化和監管批準的預期困難的限制。

為了解決這些問題，開發出理想的無細胞和生長因子的功能性生物支架具有特別的挑戰性和意義。源自天然產物的水凝膠是非常有吸引力的用于組織工程的三維生物材料。但在沒有外加成骨因子、生物活性分子或負載細胞情況下，由于水凝膠孔隙率較低和缺乏有效的孔結構，因而水凝膠本身的骨形成能力有限。據報道，孔隙結構對于新組織的形成是必需的，因為它可以使細胞在3D環境中遷移、浸潤和增殖。因此，開發具有多孔結構、可募集內源干細胞并促進骨形成的水凝膠系統是令人感興趣的。另外，通過摻入羥基磷灰石(HAp)顆粒可誘導成骨分化，形成骨傳導性水凝膠。生物活性水凝膠/HAp復合材料在顱骨修復中已顯示出良好的應用前景。但是，現有的生物活性水凝膠/HAp復合材料存在著HAp在復合材料中團聚、分散不均勻，無機相與有機相的相容性較為有限的問題。而成熟的骨骼是由連續的有機相和無機相組成，良好的相結合與相容性才賦予了自然骨骼優異的力學性能。因此，如何改善HAp在有機相中的分散性、增加無機相與有機相之間的相容性與整合度，如何形成具有高度仿生骨基質成分與結構的HAp復合材料，在無外源細胞或生長因子的情況下實現顱骨缺損重塑再生，仍然是本領域面臨的難題之一。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種高度仿生骨基質的雜化交聯顱骨修復多孔膜及其制備方法，以改善羥基磷灰石在材料中的分散性，增加羥基磷灰石與有機相整合度，并在無外源細胞或生長因子的情況下實現顱骨缺損重塑再生。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明提供的高度仿生骨基質的雜化交聯顱骨修復多孔膜，由雙交聯高分子三維網絡以及均勻分布在雙交聯高分子三維網絡中的微米級球形羥基磷灰石組成的，具有互穿網絡結構的多孔膜，該顱骨修復多孔膜的平均孔徑為250～350μm、孔隙率為85％～95％；雙交聯高分子三維網絡是具有羧基及兒茶酚官能團的高分子材料氧化自交聯、具有羧基及兒茶酚官能團的高分子材料與具有氨基及羧基的高分子材料通過邁克加成反應，以及具有羧基及兒茶酚官能團的高分子材料上的酚羥基與從微米級球形羥基磷灰石中游離出的鈣離子螯合形成的。