[發明專利]一種洛鉑三水合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010979822.4
• 申請日: 2020-09-17
• 公開（公告）號: CN112225757B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 劉其星;叢艷偉;謝麗嬌;張林濤;王應飛;陳紅娟;郭明里;李金偉
• 申請（專利權）人: 昆明貴研藥業有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 昆明今威專利商標代理有限公司 53115
• 代理人: 賽曉剛

本發明公開了一種洛鉑三水合物的制備方法，以氯亞鉑酸鉀、碘化鉀和反式?1,2?二胺甲基?環丁烷鹽酸鹽為原料，以水為溶劑，先將氯亞鉑酸鉀置換為碘亞鉑酸鉀，再與經反式?1,2?二胺甲基?環丁烷鹽酸鹽在堿性條件下中和游離出的反式?1,2?二胺甲基?環丁烷反應生成二碘化物；二碘化物精制后和硝酸銀水解反應，濾除產生的碘化銀沉淀，濾液與乳酸鈉反應生成洛鉑無水物，再將洛鉑無水物在丙酮?水混合溶劑下重結晶即得洛鉑三水合物。本發明合成時間短，操作簡單，反應過程中涉及到的易制毒化學品—丙酮經回收可循環利用，所得洛鉑三水合物純度高、收率高、穩定性好，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種洛鉑三水合物的制備方法，屬于化學合成領域。

背景技術

洛鉑(lobaplatin)又稱絡鉑、樂鉑，化學名稱為1,2-二胺甲基-環丁烷-乳酸合鉑(Ⅱ)，它的三水合物化學結構式如下：

從洛鉑成功研制至今，已有近30年的發展歷程，其中，專利CN1120046A通過研究對比發現洛鉑無水物具有易潮解變黏，難以制成制劑，無法重復和可控制的水含量，穩定性差，純度和含量重復性差等問題，繼而提出了一種洛鉑三水合物的制備方法，得到的洛鉑三水合物可明顯改善洛鉑無水物帶來的問題，具有穩定、易儲存、易制成制劑(如片劑、凍干劑、膠囊劑、注射液)等特點。

目前較適合工業化生產洛鉑三水合物的方法主要有兩種：專利CN102020679A報道的離子交換法和專利CN103467528A提出的調節反應液pH法。

第一種方法是以二氨甲基環丁烷草酸鹽、氯亞鉑酸鉀和碘化鉀為原料，先將氯亞鉑酸鉀和碘化鉀置換為碘亞鉑酸鉀，再與經堿性條件下中和而游離出的二氨甲基環丁烷反應生成二碘化物，二碘化物經DMF/水精制后與硝酸銀進行水解反應，濾液與陰離子交換樹脂進行離子交換，然后與L-乳酸合成無水物，無水物經水/丙酮溶解、活性炭脫色、兩次過濾、濃縮，重結晶后得到洛鉑三水合物。可以看出，整個反應步驟長，操作多，引入的雜質多，特別是二碘化物水解液在與陰離子交換樹脂進行離子交換時，很可能因離子交換不完全而產生單羥基硝酸鹽雜質，從而提高了產品提純難度，增加了生產成本。

第二種方法是以反式-1,2-二氨甲基-環丁烷、氯亞鉑酸鹽為原料，以水為溶劑，在惰性氣體保護下，反應生成二氯化物，二氯化物與硝酸銀進行水解反應，濾液與L-乳酸或其鹽在一定pH下反應得到洛鉑母液，母液經活性炭脫色、兩次過濾、濃縮，重結晶后得到洛鉑三水合物。可以看出，第二種方法較第一種步驟少，卻引入了極難除去的雜質—氯化銀，雖先后經過濾紙和微孔濾膜的過濾應能有效除去，但對過濾設備增加了很大要求，也增加了生產成本。

另外，上述兩種方法中，重結晶至干燥階段，皆至少約需20h后才能得到產品，且在重結晶過程中，大量使用后的易制毒化學品—丙酮沒有有效的保護措施，極可能會造成重大生產隱患。

因此，為規范化、安全化、高效化、低成本制得洛鉑三水合物，解決上述可能產生的問題，將是本發明重點研究和突破的內容。

發明內容

本發明提供了一種洛鉑三水合物的制備方法，其目的在于通過本發明方法制備的洛鉑三水合物，耗時短，純度高，收率高，產品性質穩定，生產成本低，極適合工業化生產。

實現本發明目的采取的工藝技術方案如下：

一種洛鉑三水合物的制備方法，包括如下步驟：

步驟S1，將氯亞鉑酸鉀水溶液與碘化鉀水溶液混合進行碘亞鉑酸鉀合成；

步驟S2，將反式-1,2-二胺甲基-環丁烷鹽酸鹽溶于水中，加入強堿性化合物，充分混合后加入至步驟S1中，避光攪拌，經過濾、洗滌、干燥得順式-二碘-(反式-1,2-二胺甲基-環丁烷)合鉑(Ⅱ)粗品；