[發明專利]一種取代苯并噻唑類化合物及其用途

有效

• 申請號: 202010978124.2
• 申請日: 2020-09-17
• 公開（公告）號: CN112094248B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 莊春林;王志斌;張萬年;朱靜;徐麗娟
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82;A61K31/428;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;A61P25/28;A61P9/10
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙青

本發明公開了一種取代苯并噻唑類化合物或其異構體、鹽或溶劑合物的前體藥物，如通式I所示：各取代基定義見說明書。本發明的取代苯并噻唑類化合物或其異構體、鹽或溶劑合物的前體藥物可以作為RIPK1和RIPK3激酶抑制劑，還可以作為程序性細胞壞死抑制劑，有效地抑制程序性細胞壞死；可以用于制備程序性細胞壞死相關疾病的防治藥物，或制備由RIPK1、RIPK3激酶紊亂、過度激活引起的炎癥性、感染性、缺血性或退行性相關疾病或組織損傷的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種取代苯并噻唑類化合物及其作為程序性細胞壞死抑制劑的應用。

背景技術

程序性細胞壞死是一種由死亡受體介導的、Caspase蛋白水解酶非依賴性的細胞死亡方式，主要由受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting?protein?kinase?1，RIPK1)、受體相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting?protein?kinase?3，RIPK3)和混合系列蛋白激酶結構域樣蛋白(mixed?lineage?kinase?domain?like?protein，MLKL)調控。

研究表明，程序性細胞壞死的機制是RIPK1和RIPK3形成復合體并激活MLKL，MLKL形成三聚體后定位在細胞膜上并導致細胞膜破裂，內容物流出，誘發細胞周圍的炎癥反應，并引起許多相關的疾病，例如文獻(Cutting?edge:RIPK1?Kinase?inactive?mice?areviable?and?protected?from?TNF-induced?necroptosis?in?vivo.J?Immunol，2014；193(4):1539-1543.)報道了RIPK1介導的壞死與炎癥性疾病相關；文獻(Two?independentpathways?of?regulated?necrosis?mediate?ischemia-reperfusion?injury.Proc?NatlAcade?Sci?USA,2013；110(29):12024-12029.)報道了壞死與缺血再灌注損傷相關；文獻(Nec-1protects?against?nonapoptotic?cell?death?in?cisplatin-induced?kidneyinjury.Ren?Fail,2012；34(3):373-377.)報道了壞死與腎臟疾病相關；文獻(A?role?ofRIP3-mediated?macrophage?necrosis?in?atherosclerosis?development.Cell?Rep,2013；3(1):200-210.)報道了壞死與心血管疾病相關；文獻(Absence?of?receptorinteracting?protein?kinase?3prevents?ethanol-induced?liver?injury.Hepatology,2013；57(5):1773-17783.)報道了壞死與肝臟疾病相關；文獻(RIPK1?and?PGAM5?controlleishmania?replication?through?distinct?mechanisms.J?Immunol,2016；196(12):5056-5063.)報道了壞死與病原微生物感染相關；文獻(Key?roles?of?necroptoticfactors?in?promoting?tumor?growth.Oncotarget,2016；7(16):22219-22233.)報道了壞死與腫瘤相關；文獻(Necroptosis?activation?in?Alzheimer’s?disease.Nat?Neurosci，2017；20(9):1236-1246.)報道了壞死與阿爾茨海默病相關。

越來越多的證據表明，程序性細胞壞死參與這些疾病的發生與發展過程，表明程序性細胞壞死可以作為多種疾病的潛在治療靶點，因此，鑒定并發現程序性細胞壞死的抑制劑，對于程序性細胞壞死相關疾病的臨床治療具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種取代苯并噻唑類化合物。