[發明專利]化合物在制備小分子抑制劑或治療癌癥的藥物中的應用及小分子抑制劑和治療癌癥的藥物

有效

• 申請號: 202010971677.5
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN112007032B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 劉文;冉挺;彭冰靈;李文娟
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 蘇士瑩

本發明屬于抗癌藥物領域，特別是涉及化合物(2?{4?[5?(3?呋喃基)?4?(4?甲基苯基)嘧啶?2?基]哌嗪?1?基}乙基)二甲基胺在制備小分子抑制劑或治療癌癥的藥物中的應用及小分子抑制劑和治療癌癥的藥物。本發明提供了一種化合物(2?{4?[5?(3?呋喃基)?4?(4?甲基苯基)嘧啶?2?基]哌嗪?1?基}乙基)二甲基胺及其可藥用鹽在制備CARM1小分子抑制劑中的應用，所述化合物的結構式如式I所示。本發明涉及的化合物能夠有效抑制CARM1的酶活性，化合物的酶活性半數抑制濃度為77.15μM，能夠起到抑制癌細胞增殖的技術效果。

技術領域

本發明屬于抗癌藥物領域，特別是涉及化合物(2-{4-[5-(3-呋喃基)-4-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在制備小分子抑制劑或治療癌癥的藥物中的應用及小分子抑制劑和治療癌癥的藥物。

背景技術

癌癥已成為死亡率最高的疾病之一，癌癥的發病率也在逐年增長，同時癌癥的發病年齡也逐漸呈年輕化。因此尋找對癌癥發生發展起關鍵作用的調控因子并以此為藥物靶點而設計出有效而特異的小分子抑制劑，具有重要的學術價值和社會效益。

組蛋白的翻譯后修飾作為表觀遺傳中重要的調控機制之一。該類修飾包括組蛋白磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化等，通常發生在組蛋白氨基末端，影響基因轉錄和DNA損傷修復等過程。組蛋白甲基化是目前發現的最為常見修飾之一，發生在組蛋白氨基末端的精氨酸或賴氨酸殘基上。組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去甲基化酶和甲基化識別蛋白分別承擔組蛋白甲基化的“寫”、“擦”和“讀”功能，共同調節組蛋白的甲基化狀態。精氨酸甲基化是細胞內廣泛發生的重要翻譯后修飾，由蛋白精氨酸甲基轉移酶(N-arginine methyltransferases，PRMTs)介導將甲基化輔因子SAM的甲基轉移至精氨酸側鏈的氮原子上。PRMTs既可甲基化組蛋白，也可甲基化非組蛋白。根據甲基化形式的不同，精氨酸甲基轉移酶主要分為三類：I型負責催化單甲基化及不對稱雙甲基化，包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4(CARM1)、PRMT6和PRMT8；II型負責單甲基化修飾及對稱性雙甲基化，包括PRMT5和PRMT9；III型只催化精氨酸的單甲基化，為PRMT7。研究發現，精氨酸甲基化參與基因表達調控、細胞信號轉導調控、蛋白定位、DNA損傷修復和RNA加工等一系生物過程。PRMTs的異常表達和功能紊亂與多種疾病相關，在惡性腫瘤的發生發展和侵襲轉移過程中發揮了重要作用。