[發(fā)明專(zhuān)利]一種NAT10抑制劑Remodelin的類(lèi)似物AC1MJE7Y及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010969911.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112142684A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張慧;王東;高一喬;宋宇;白素平;房立真;牛秉軒;張崇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/50
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/50;A61P35/00;A61P1/16;A61K31/426
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11616
• 代理人: 葉培輝

本發(fā)明提供了一種NAT10抑制劑Remodelin的類(lèi)似物AC1MJE7Y及其應(yīng)用，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，隨著AC1MJE7Y劑量的逐漸增加，細(xì)胞凋亡率逐漸升高，呈劑量依賴(lài)性的關(guān)系；AC1MJE7Y能明顯增加Caspase?3，9活性，呈劑量依賴(lài)性的關(guān)系；AC1MJE7Y能明顯增加Bax mRNA表達(dá)，降低Bcl?2 mRNA表達(dá)，呈劑量依賴(lài)性的關(guān)系。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種NAT10抑制劑Remodelin的類(lèi)似物AC1MJE7Y及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是當(dāng)今威脅人類(lèi)健康的主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居惡性腫瘤第六位,而在我國(guó)已躍居第二位。是世界上第三大癌癥相關(guān)死亡原因^[1]。每年約有50萬(wàn)患者被診斷為肝癌,并且發(fā)病率仍在逐年增加，其長(zhǎng)期預(yù)后仍然不容樂(lè)觀^[2]。迫切需要尋找一種新的治療靶點(diǎn)來(lái)解決這一問(wèn)題。

N-乙酰轉(zhuǎn)移酶10(NAT10)是唯一被鑒定作用于微管和組蛋白的賴(lài)氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶^[3]。NAT10存在于核仁中。NAT10(N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶10)是一種含有乙酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域和富含賴(lài)氨酸的C-末端的872氨基酸核仁蛋白。NAT10通過(guò)刺激人類(lèi)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)端粒酶活性^[4]，并參與一些重要的生物學(xué)過(guò)程，如DNA損傷反應(yīng)、rRNA轉(zhuǎn)錄激活、胞質(zhì)分裂和微管乙酰化^[5-7]。據(jù)報(bào)道，NAT10參與了幾種人類(lèi)癌癥的發(fā)生，包括結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌^[8-11]。此外，Ma等人證明NAT10可調(diào)節(jié)肝癌的EMT^[12]。同時(shí)通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)發(fā)現(xiàn)NAT10的表達(dá)高低對(duì)臨床肝癌病人生存率的影響具有顯著性的差異(p＝0.0016)，NAT10高表達(dá)病人生存時(shí)間明顯縮短。

小分子remodelin是2014年由Larrieu等人首次發(fā)現(xiàn)的NAT10抑制劑^[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制NAT10可通過(guò)逆轉(zhuǎn)EMT降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性。此外，Remodelin可抑制缺氧條件下肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移^[12]。NAT10抑制劑remodelin可能是一種潛在的抗癌藥物^[14]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ferlay J,Shin HR,BrayF,etal.Estimates ofworldwide burden ofcancerin2008:GLOBOCAN 2008.IntJ Cancer2010；127:2893-2917.

[2]Simard EP,Ward EM,Siegel R,etal..Cancers with increasing incidencetrends inthe United States:1999through 2008.CACancerJ Clin 2012.

[3]Larrieu D,Britton S,Demir M,et al.Chemical inhibition ofNAT10corrects defects of laminopathic cells.Science,2014,344(6183):527-532.

[4]Shen Q,Zheng X,McNutt MA,etal.NAT10,a nucleolar protein,localizesto the midbody and regulates cytokinesis and acetylation of microtubules.ExpCell Res 2009；315:1653-1667.