[發明專利]一種含酯鍵的卟啉-白楊素復合物及其抗腫瘤活性

有效

• 申請號: 202010967738.0
• 申請日: 2020-09-15
• 公開（公告）號: CN112209939B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 劉運美;張奇志;瑜文美;何軍;劉振華
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K31/409;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明以卟啉為骨架，以含酯鍵的烷基鏈作為橋連基團，合成得到了一類新型的卟啉?白楊素衍生物，并運用生物學手段對所合成的化合物進行了初步活性評價，活性評價結果表明本發明化合物具有良好的生物活性，為設計新型靶向抗腫瘤藥物提供有價值的信息。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地涉及一種含酯鍵的卟啉-白楊素復合物、其制備方法及其用途。

背景技術

現代社會中，癌癥發病率越來越高，死亡率也是一直居高不下。傳統的化療藥物非特異性地阻斷細胞分裂從而使細胞死亡，它們在殺死癌細胞的同時，也破壞了人體正常細胞的生長，帶來許多毒副作用。

光動力療法是1970年代末才開始應用于腫瘤治療的新技術，但其發展迅速，目前已得到美國、英國、德國、日本等許多國家相關部門允許而進入臨床應用。到現在為止，此療法已成功地用于治療多種惡性腫瘤。

光動力治療的基本要素可分為：光敏劑，特定激發光，分子氧。當病人服用光敏劑數小時后，腫瘤組織中光敏劑濃度明顯高于正常組織，然后對病灶部位用適當能量的波長光進行照射，同時在分子氧存在的情況下，光敏劑將吸收的能量傳遞給周圍氧分子，使得氧分子激發得到激發態的單線態氧(¹O₂)及其它活性氧類物質(ROS)，以達到殺死腫瘤細胞的目的。而且PDT的激光照射與平常臨床上的激光治療不同，其能量密度低，目的是激活光敏劑，并不會造成組織的損傷。美國FDA批準的第一個上市的光敏藥物Photofri就是經典的卟啉結構藥物。

Liang Cheng等合成了一種帶有聚乙二醇長鏈的卟啉分子(TCPP-PEG)，希望使藥效與毒副作用達到最適比例，通過熒光定位分析，腎清除率試驗以及體內抗腫瘤實驗，得到了較好的效果。

Hu等人合成了一種新型鎵卟啉，既提高了卟啉大分子的水溶性，又在卟啉分子上連接上順鉑以及反鉑，將卟啉的光動力療效以及順鉑本身的抗腫瘤治療作用相結合，顯著提高了化合物的抗癌效果。

白楊素(5,7-二羥基黃酮)是一種在自然界廣泛存在的黃酮化合物，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗炎等廣泛的生物活性。最近的研究表明其還可以預防順鉑引起的器官毒性和改善間歇性缺氧引起的認知缺陷和腦損傷。然而，由于其水溶性較差，腸道吸收邵，在體內容易代謝失活。為了提高其藥理活性，對其進行結構修飾與改造，對于獲得高效低毒的新型候選藥物具有重要意義。

綜上所述，帶有卟啉結構的化合物是一類非常具有研究前景的抗腫瘤潛在藥物，從本身結構，單線態氧生成能力以及腫瘤定位，抗腫瘤機制上，科學家們都已對其作了深入的研究并還在積極開發中；而白楊素作為一種天然的黃酮類活性物質，其活性作用廣泛，本發明人對白楊素的結構修飾，活性研究都有一定的研究基礎，其抗腫瘤細胞增殖方面值得深入探索。

本發明的發明人劉運美等(CN109912607A)報道了一種式I所示的卟啉-白楊素復合物，以卟啉分子為載體，利用其腫瘤組織聚集的效應，同時利用其能夠產生單線態氧殺傷腫瘤細胞的性質，結合白楊素的天然抗腫瘤活性，得到一類新型的卟啉-白楊素復合物，具有良好的抗腫瘤化合物。

然而，雖然一部分該類型的卟啉-白楊素化合物具有良好的抗腫瘤活性，但是部分化合物對于腫瘤的抑制活性并不好。其中部分化合物并無明細的抑制活性(IC50200μM)，活性最好的化合物4a在光照條件下對于Hela細胞的IC₅₀為26.51±1.15。因此有需要開發具有更好活性的新的卟啉-白楊素復合物。

本發明在前期工作的基礎上，用含酯鍵的烷基鏈代替含氧烷基鏈作為橋連基團，將卟啉和白楊素構成了新的復合物。本發明化合物相對于之前合成的卟啉-白楊素復合物具有更好的生物活性，具有良好的開發應用前景。

發明內容