[發明專利]在胃腸道移植物抗宿主病的治療中使用IL-22的方法

在審

• 申請號: 202010961246.0
• 申請日: 2014-11-07
• 公開（公告）號: CN112386680A
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 馬塞爾·范登布林克;艾倫·哈納斯;卡洛琳·林德曼斯;湯姆·唐
• 申請（專利權）人: 紀念斯隆–凱特林癌病中心;健能隆醫藥技術（上海）有限公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61P37/06;A61P1/00;C07K14/54
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 金星

本發明提供了用于使用IL?22來治療如移植物抗宿主病的腸損傷炎性病癥的方法和組合物。具體而言，IL?22可以用來增強腸干細胞（ISC）恢復，并且用于增強同種異體造血移植后的免疫重建。在特別優選的實施方式中，本發明提供了在治療組合物中使用治療性的IL?22，包括二聚體形式的IL?22，所述治療組合物用來治療在造血干細胞移植患者和在患有炎癥性腸道疾病患者中的移植物抗宿主病，包括肝，胸腺，胃腸或其它移植物抗宿主病。

交叉引用相關申請

本申請請求2013年11月7日提交的美國臨時申請No.61/901,151 的優先權，該申請的全部內容全部并入本文。

政府權利聲明

根據美國國立衛生院授予的授權號K08 KHL115355A和P01 CA023766，本發明是在美國政府支持下進行的。美國政府對本發明具有 一定的權利。

技術領域

本發明提供了使用IL-22來治療例如移植物抗宿主病的腸道損傷病 癥和炎性病癥的方法和組合物。具體而言，IL-22可以用來增強腸干細胞 (ISC)的恢復，并且在同種異體造血移植后用于增強免疫重建。在特別 優選的實施方式中，本發明提供了在治療組合物中使用治療性IL-22，包 括二聚體形式的IL-22來治療在造血干細胞移植患者中和在患有炎癥性 腸道疾病的患者中的移植物抗宿主病，包括肝，胸腺，胃腸或其它移植 物抗宿主病。

背景技術

在胃腸道移植物抗宿主病(GI-GVHD)中從免疫介導損傷調節宿主 組織恢復的機制尚未完全明了。目前降低臨床GVHD的策略具有限制移 植后免疫功能和治療的(有利)移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)反應的 不良影響。特別值得關注的是在患有移植物抗宿主病(GVHD)期間腸 上皮組織的維護和再生，因為GVHD導致腸道細胞病態，其干擾腸道功 能。

GI GVHD是同種異體造血干/祖細胞移植后導致急性GVHD相關死 亡的主要因素。

因此，仍然需要移植后的對策用來在同種異體造血干/祖細胞移植 (allo-HCT)后選擇性地促進腸上皮再生以降低GVHD而不限制治療性 移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)的響應。

發明簡述

本發明是基于以下觀察，在同種異體骨髓移植(BMT)后在體內施 用IL-22增強了腸干細胞(ISC)的恢復，減少了來自移植物抗宿主病 (GVHD)的腸病態并且改善了移植后的整體存活率而不增強干細胞區 位(niche)的功能或改變同種異體反應(alloreactive)免疫。IL-22從免 疫介導病理方面通過加速ISC池的再生增強了ISCs的恢復。IL-22直接 增加了Lgr5+ISCs在體內和體外的增殖。這導致了成熟上皮的加速恢復， 而不通過干細胞區位增加生長因子的產生。

因此，本發明在一個方面涉及一種用于提高腸干細胞(ISC)生長/ 增殖的方法，該方法包括用外源或重組白介素-22(IL-22)或二聚體、融 合蛋白或其綴合物，在一定條件下接觸ISC以促進ISC在體內或體外的 生長。在一些實施方式中，ISC是Lgr5+細胞。

在一個相關的方面，本發明涉及到一種在受試者的胃腸道(GI)的 上皮層受到損害后用于促進胃腸上皮細胞的恢復/再生的方法，該方法包 括用IL-22或二聚體，融合蛋白(例如Fc融合蛋白)或其綴合物接觸受 試者的腸干細胞。對胃腸道的損害可能由于炎癥性腸疾病，(例如炎性 腸病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病)輻射，腸自身免疫性疾病或移植(GVHD)。

在另一方面，本發明涉及一種用于治療移植后的受試者中GVHD的 方法，該方法包括將治療有效量的IL-22或二聚體，融合蛋白或其綴合 物給藥至受試者。該方法并不需要免疫抑制以達到其治療效果。