[發(fā)明專利]奧貝膽酸在防治膿毒癥誘發(fā)的心肌損傷中的用途

在審

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• 申請日: 2020-09-14
• 公開（公告）號: CN112245437A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張育才;王春霞;繆惠潔;唐曉夢
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市兒童醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P9/00
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 鄭元博

本發(fā)明涉及生物醫(yī)療領(lǐng)域，具體而言，涉及一種奧貝膽酸在防治膿毒癥誘發(fā)的心肌損傷中的用途。本發(fā)明通過血清學(xué)檢測、RT?PCR、Western?Blot和HE染色等首次證明OCA可以有效減輕膿毒癥小鼠炎癥反應(yīng)，心肌損傷程度，提高小鼠存活率，發(fā)揮治療膿毒癥的作用，因此本發(fā)明提供了OCA在治療膿毒癥和膿毒癥心肌損傷藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)療領(lǐng)域，具體而言，涉及一種奧貝膽酸在防治膿毒癥誘發(fā)的心肌損傷中的用途。

背景技術(shù)

膿毒癥是危重癥患者死亡的主要病因，膿毒癥的發(fā)病率呈上升趨勢，死亡率高達(dá)34.6％，是急危重癥醫(yī)學(xué)目前面臨的重要挑戰(zhàn)。膿毒癥3.0將膿毒癥定義為：機體對感染的失控性炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。嚴(yán)重膿毒癥往往伴隨心血管功能障礙，隨著病情進展可導(dǎo)致膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征(MODS)，而且在膿毒癥早期即存在心肌損傷，包括心肌收縮和舒張功能障礙、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變。

膿毒癥心肌損傷的發(fā)病機制極其復(fù)雜，涉及循環(huán)心肌抑制因素(如細(xì)菌毒素、細(xì)胞因子及補體系統(tǒng)等)、心肌自身因素(如線粒體損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、一氧化氮產(chǎn)生及鈣穩(wěn)態(tài)失衡)及自主神經(jīng)失調(diào)等方面。目前，在膿毒癥研究中，心肌線粒體損傷、細(xì)胞凋亡是膿毒癥心肌損傷最重要的研究進展之一。雖然針對膿毒癥心肌損傷的治療手段在近些年不斷取得突破，但目前的治療方法仍然有較高的病死率，因此急需研發(fā)用于治療膿毒癥及膿毒癥心肌損傷的臨床藥物。

奧貝膽酸(Obeticholic acid，OCA)結(jié)構(gòu)式如下：

奧貝膽酸也叫做6α-乙基-鵝去氧膽酸，是一種口服制劑，2002年由美國Intercept制藥公司研發(fā)成功，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，2020年美國食品和藥物管理局(FDA)受理批準(zhǔn)奧貝膽酸用于治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的纖維化。奧貝膽酸屬法尼酯X受體(FXR)激動劑，可活化法尼酯X受體，F(xiàn)XR是膽汁酸、炎癥、纖維化、代謝通路、血管功能中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及奧貝膽酸及其衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防膿毒癥誘發(fā)的心肌損傷的藥物中的用途。

可選的，所述衍生物為奧貝膽酸的奧貝膽酸藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或氨基酸綴合物。

可選的，所述心肌損傷伴隨肌酸激酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶同工酶和血乳酸脫氫酶表達(dá)水平的升高。

可選的，所述膿毒癥由微生物感染導(dǎo)致。

可選的，所述膿毒癥由革蘭氏陰性菌感染導(dǎo)致。

可選的，所述膿毒癥包括早期膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克。

可選的，所述藥物包括藥學(xué)上可接受的載體。

可選的，所述藥物為凍干粉劑。

可選的，所述藥物為注射劑。

可選的，所述注射劑為靜脈注射劑或腹腔注射劑。

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明通過血清學(xué)檢測、RT-PCR、Western-Blot和HE染色等首次證明OCA可以有效減輕膿毒癥小鼠炎癥反應(yīng)，心肌損傷程度，提高小鼠存活率，發(fā)揮治療膿毒癥的作用，因此本發(fā)明提供了OCA在治療膿毒癥和膿毒癥心肌損傷藥物中的用途。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明具體實施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對具體實施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖是本發(fā)明的一些實施方式，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。