[發明專利]白樺脂酸衍生物在制備抗腎病變藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010959695.1
• 申請日: 2020-09-14
• 公開（公告）號: CN111904965B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 陳廣通;儲呈嬌;張永珍;陳婷婷;宋妍
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P13/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥領域，公開了一類白樺脂酸衍生物或其藥學上可成的鹽及其制備抗腎纖維化藥物中的應用。本發明利用微生物轉化技術，對白樺脂酸成功地進行了結構修飾，獲得了多個新型白樺脂酸衍生物，通過體外TGF?β1誘導的HK?2細胞試驗證實，這些化合物具有較好的保護HK?2細胞損傷作用。可以作為預防或治療腎病藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及白樺脂酸衍生物在制備抗腎病變藥物中的應用。

背景技術

腎臟纖維化是各種原因的慢性腎臟疾病發展到后期的共同病理學表現，是造成CKD的主要原因。腎臟纖維化的病理特征主要表現為腎間質細胞外基質包括膠原纖維、纖維粘連蛋白的大量堆積，伴隨炎性細胞浸潤，腎小管上皮細胞凋亡、丟失，纖維細胞及肌成纖維細胞增生，腎小管管周血管稀疏化改變，最終導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化，腎功能喪失。在此病理生理過程中，腎細胞凋亡起著非常重要的作用。細胞凋亡異常主要包括間質成纖維細胞的凋亡減少和腎小管上皮細胞的凋亡增加，分別對應著形態學上的腎間質纖維化和腎小管擴張、萎縮。腎小管上皮細胞凋亡可能是纖維化腎臟萎縮的重要原因，故能夠調控腎細胞凋亡特別是抑制腎小管上皮細胞凋亡的藥物，就極可能對腎纖維化具有實際的治療作用。

白樺脂酸是一類結構比較特殊的五環三萜類成分。其結構特點是E環為五元碳環，且在E環19位有異丙基以-構型取代，五個環間均為反式排列。該類成分主要分布于樺樹皮、酸棗仁、天門冬、白頭翁等中藥材中，是上述中藥的主要有效成分。但是，白樺脂酸在自然界中含量很低，可以白樺脂醇為前體經過化學反應或生物轉化等制得。白樺脂酸及其衍生物作為生物制劑在抗艾滋病毒和抗腫瘤等方面表現除了巨大的潛能。此外，白樺脂酸還具有抗瘧疾、抗炎等生物活性。目前，白樺脂酸的抗腎纖維化活性研究報道較少。

微生物轉化是利用生物體自身特異性的酶體系進行的酶催化反應，因此反應的類型多，并具有高度立體及區域選擇性，成為了有機合成中的一個重要工具。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的是提供白樺脂酸衍生物在制備抗腎病變藥物中的應用，具體提供了白樺脂酸衍生物或其藥學上可成的鹽在制備抗腎病變藥物中的應用，腎病變為與腎纖維化有關的疾病，如慢性腎炎、腎硬化或腎癌，這些白樺脂酸衍生物對TGF-β1誘導的HK-2細胞具有良好的保護作用，具有較好的抗腎纖維化活性。本發明中，白樺脂酸衍生物為結構式為式Ⅰ-式Ⅵ的化合物：

本發明還提供了上述白樺脂酸衍生物的制備方法，包括如下步驟：

1)發酵培養微生物，向培養基中加入白樺脂酸，接著進行轉化培養，除去菌絲體后得到發酵液，所述微生物為卷霉(Circinella)屬的菌株；優選采用蠅卷霉Circinellamuscae CGMCC 3.2695。

2)將所述發酵液經萃取后，蒸干萃取液，得到轉化粗提物；

3)將所述轉化粗提物用反相高效液相色譜純化，得到產物。

上述方法步驟1)中培養基中白樺脂酸的濃度為2-5000μg/mL。

上述方法步驟2)中萃取溶劑為常規機型有機溶劑，優選乙酸乙酯。

上述方法步驟3)優選反相高效液相色譜制備條件為半制備用色譜柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，乙腈-水(30:70，V/V)，流速2.5mL/min，檢測波長203nm。

本發明通過實驗證實，本發明所述白樺脂酸衍生物具有良好的抗腎纖維化活性，可以作為抗腎病變藥物的活性成分。這些抗腎病變藥物的活性成分可以是選自結構式為式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ和式Ⅵ的化合物中的一種或幾種。