[發明專利]一種腫瘤靶向探針及其制備方法以及應用

有效

• 申請號: 202010958342.X
• 申請日: 2020-09-14
• 公開（公告）號: CN112007174B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 王麗華;樊春海;李江;趙彥;諸穎
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海高等研究院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 余永莉

本發明提供一種腫瘤靶向探針及其制備方法以及應用，該方法包括以下步驟：1)將一定大小的成像納米材料進行水溶性修飾，制得成像探針；2)將成像探針與陽離子材料連接，獲得一種表面帶正電的成像探針；以及3)在步驟2)中表面帶正電的成像探針外層修飾連接可被DNA酶降解的陰離子材料，即得。根據本發明提供的腫瘤靶向探針，其陰離子表面在血液循環中能高效阻斷血清蛋白的吸附，從而顯著降低肝臟內吞噬細胞對探針的攝取，使其能夠在肝臟內快速代謝，進一步地，該探針的陰離子殼層經體內DNA酶降解露出陽離子表面，從而顯著提高腫瘤細胞對探針的攝取，提供了一種能顯著提高實體腫瘤成像中腫瘤/肝臟信噪比的方法，具有良好的醫學應用前景。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，更具體地涉及一種腫瘤靶向探針及其制備方法以及應用。

背景技術

在腫瘤治療中，腫瘤靶向探針指被特異性地限定在腫瘤組織/細胞，不影響周圍其他細胞/組織的功能，從而達到指示或治療功用的一類探針。生物體具有復雜的內環境，在活體治療中，探針的理化性質例如幾何構象、表面化學性質等常常需要隨時空變化而變化，從而達到減少肝臟等主要臟器的體內滯留并提高腫瘤組織/細胞攝取的效果。

但是，現有的探針大多是理化性質恒定不變的，難以滿足上述要求。例如，陽離子材料如陽離子脂類或聚合物等能高效進入腫瘤細胞，但在到達腫瘤組織前常常被肝臟吞噬細胞迅速攝取，導致在肝臟組織內大量滯留，引起毒副作用。與之相反的是，陰離子材料(例如DNA包裹的納米顆粒，DNA納米結構)被吞噬細胞攝取的較少，但腫瘤的攝取也相對較差。有文獻報道了能夠在腫瘤組織內改變其理化性質的探針，從而實現對腫瘤組織的特異性成像或治療。但是，這些探針僅能響應腫瘤組織的微環境。

迄今，尚未見到能在生物體復雜內環境中隨時空變換而變化理化性質的靶向探針，因此，有必要研究一種新的“可變形”的腫瘤靶向探針，降低其在正常組織的滯留并提高腫瘤攝取效率，從而達到實體瘤特異性成像的目的。

發明內容

本發明的目的是提供一種腫瘤靶向探針及其制備方法以及應用，從而解決現有技術中納米材料肝臟滯留高，腫瘤/肝臟信號比較低的問題。

為了解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

根據本發明的第一方面，提供一種腫瘤靶向探針的制備方法，包括以下步驟：1)將一定大小的成像納米材料進行水溶性修飾，制得成像探針；2)將所述成像探針與陽離子材料連接，獲得一種表面帶正電的成像探針；以及3)在步驟2)中所述表面帶正電的成像探針外層修飾連接可被DNA酶降解的陰離子材料，制得一種腫瘤靶向探針。

根據本發明所提供的一種腫瘤靶向探針的制備方法，其工作原理為：探針外層的陰離子材料導致血清蛋白對其吸附低，吞噬細胞攝取量少，肝臟滯留低；隨著陰離子材料被DNA酶降解，暴露出的內層陽離子材料有利于提高腫瘤細胞的攝取效率，從而獲得較高的腫瘤/肝臟信號比。

其中，所述成像納米材料為在可見光或近紅外波長有發射光的常規納米顆粒，包括：量子點、金納米顆粒、硅球或上轉換納米顆粒，所述成像納米材料的尺寸為5～100納米。

優選地，納米顆粒為近紅外二區成像試劑硫化銀(Ag2S)，尺寸約為5納米，激發波長808納米，發射波長為1200納米，市售可得。應當理解，該納米顆粒僅作為優選實施例舉例說明，并非用于限制，實際上，尺寸5～100納米，且具有發光性質的常規納米顆粒均適用于本發明。

步驟1)中，所述水溶性修飾包括在所述成像納米材料的表面修飾選自以下基團：羧基、氨基、巰基、疊氮基、炔基中的至少一種。

所述將納米顆粒進行水溶性修飾為常規方法，較佳地為：將疏水性Ag2S顆粒表面的十二硫醇置換為11-巰基十一烷酸，即可制得羧基修飾的水溶性Ag2S。所述置換方法為本領域常規方法，較佳地為在等比例環乙烷和乙醇溶液中震蕩48小時即可。