[發明專利]一種抗皰疹病毒感染的生物堿及其組合物與應用

在審

• 申請號: 202010957610.6
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN111991392A
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發明（設計）人: 荊凡波;周長凱;紀洪艷;邢曉敏
• 申請（專利權）人: 青島大學附屬醫院
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P31/22
• 代理公司: 北京華仁聯合知識產權代理有限公司 11588
• 代理人: 王倩倩

本發明提出了一種抗皰疹病毒感染的生物堿，包含以下一種或者多種生物堿：苯甲酰烏頭原堿(C₃₂H₄₅NO₁₀)、苯甲酰次烏頭原堿(C₃₁H₄₃NO₉)、苯甲酰新烏頭原堿(C₃₁H₄₃NO₁₀)、烏頭堿(C₃₄H₄₇NO₁₁)、次烏頭堿(C₃₃H₄₅NO₁₀)以及新烏頭堿(C₃₃H₄₅NO₁₁)，及包含所述生物堿的組合物，所述生物堿及其組合物具備良好的抗皰疹病毒感染，所述生物堿及其組合物在制備預防或治療單純皰疹病毒1型或單純皰疹病毒2型感染或水痘帶狀皰疹病毒感染的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及生物技術領域。

背景技術

單純皰疹病毒為線狀雙鏈DNA病毒，雖然能引起實驗性動物感染，但人類是其唯一的天然宿主。根據病毒的理化性狀、生物學特性和DNA限制性內切酶圖譜及對溫度敏感性的差異將單純皰疹病毒(HSV)分為兩個血清型：單純皰疹病毒1型(HSV-1)和單純皰疹病毒2型(HSV-2)，兩型間有共同抗原和特異性抗原。兩型之間的核昔酸序列同源性達47％-50％，基因組結構基本相同。HSV DNA分子長約150kb，約有70余個編碼基因，推測可編碼至少70余種不同的病毒蛋白。HSV-1主要引起周圍性面癱、顏面皰疹、皰疹性角膜炎和單純皰疹病毒性腦炎等多種疾病，嚴重者可引起死亡；HSV-2主要引起生殖器疤疹，并且可通過母親傳染給胎兒，導致流產及胎兒畸形。免疫功能低下或缺陷患者更易發生嚴重的HSV感染。同時，HSV易在宿主體內建立潛伏感染，一定條件下可重新激活引起臨床癥狀，嚴重影響了患者的生活及身體健康。臨床治療HSV感染的首選藥物是阿昔洛韋(ACV)，其屬于無環核苷類藥物。由于無環核苷類抗皰疹病毒藥物的長期使用，導致病毒胸苷激酶突變而產生耐藥株。HSV耐ACV毒株在20世紀80年代已出現，近年來關于HSV耐藥株的報道越來越多，因此探尋新的具有抗HSV活性的藥物具有重要意義。

HSV-1感染細胞后，可依次表達立即早期基因(α)、早期基因(β)、晚期基因(γ)。α基因表達的立即早期蛋白是感染過程中產生的第一個病毒多肽，不僅可激活β和γ基因的表達，還可拮抗宿主免疫成分。ICP27是α基因UL54表達的調節蛋白，先抑制mRNA剪接，再招募RNA聚合酶II到復制位點，促使RNA從細胞核轉入細胞質。UL12基因編碼的堿性核酸酶是HSV-1復制的關鍵酶，其核酸外切酶活性強于核酸內切酶活性，具有3個磷酸化位點(Tyr-371、Thr-474、Ser-604)，可促進病毒的復制及其在細胞間的傳播。UL42是HSV-1復制的早期(Early，E)基因，可編碼磷酸化的UL42蛋白，存在于病毒顆粒皮層，是HSV-1 DNA聚合酶的輔助因子，可與DNA直接結合，促進病毒基因的表達。此外，已知糖蛋白gD與病毒吸附有關，易感細胞表面特異性受體HVEM直接與gD特異結合介導HSV-1進入宿主細胞。