[發明專利]貝那魯肽在制備腫瘤免疫治療藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010957538.7
• 申請日: 2020-09-14
• 公開（公告）號: CN114177276A
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 吳俊華;賀沁玉;江春平;劉淑雯;張姍;魏繼武;石維維;馬丁;王忠夏;張廣;曹胤
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61P37/04;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

本發明涉及腫瘤免疫治療領域，具體涉及貝那魯肽在制備腫瘤免疫治療藥物以及抗腫瘤藥物上的用途。本發明公開了貝那魯肽在免疫活化方面的作用，以及在抗腫瘤免疫活化方面的作用；還公開了貝那魯肽在腫瘤免疫治療方面的作用。本發明的結果顯示貝那魯肽能顯著刺激體外免疫細胞的增殖，其在體內外可以顯著刺激干擾素γ(IFN?γ)的釋放；在多個體內動物荷瘤模型上貝那魯肽可以顯著抑制腫瘤生長、顯著延長荷瘤小鼠的生存期；在腫瘤術后模型上，貝那魯肽可以顯著延長荷瘤小鼠術后的生存期。總之，貝那魯肽可以用于制備腫瘤免疫治療藥物。

技術領域

本發明涉及腫瘤免疫治療領域，具體來說是指貝那魯肽的免疫活化作用、腫瘤免疫治療用途和抗腫瘤用途。

背景技術

腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。傳統的手術、放療、化療等方案在一定程度上抑制了腫瘤的進展，但難以控制腫瘤的復發、轉移。隨著不斷出現的令人振奮的臨床研究結果，抗腫瘤免疫治療給腫瘤患者帶來了希望。免疫系統具有識別并清除異己的能力，腫瘤在發生發展過程中不僅通過多種途徑抑制免疫系統的先天性免疫反應，也通過限制自身“新”抗原的“展示”和啟動免疫檢查點等諸多方法來“麻痹”浸潤的免疫效應細胞，從而達到逃避免疫識別和免疫清除的目的。如何有效的活化抗腫瘤免疫反應，解除免疫逃避，從而達到免疫清除的效果，一直是腫瘤免疫治療領域所追求的目標。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是人體內分泌的一種內源性多肽，它是胰高血糖素原基因經組織特異性的翻譯后加工得到的30個氨基酸的肽類激素。GLP-1通過與其受體GLP-1R結合，刺激胰島素分泌，起到降低血糖的作用。GLP-1還可以通過多種途徑產生降低體重的效果，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌、抑制食欲及攝食、延緩胃內容物排空等等。除此之外，GLP-1還可作用于中樞神經系統(尤其是下丘腦)，從而使人產生飽脹感并降低食欲。GLP-1還具有許多生理功能，比如降脂、降壓、保護心血管系統，再比如通過作用于中樞增強學習和記憶功能、保護神經等等。目前為止，并未出現其具有免疫活化或者具有抗腫瘤免疫活化的報道。

GLP-1的半衰期極短，僅有1.5～2分鐘，無法在臨床上用于糖尿病和其他病癥的治療。因此，目前制藥領域都是在嘗試研發半衰期長的胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的人工合成激動劑，期望延長半衰期、又具有GLP-1類似的活性和功能。

貝那魯肽(誼生泰)是一種新型的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑。它是上海仁會生物制藥股份有限公司研制的一種胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的人工合成激動劑。

目前為止還沒有貝那魯肽用于腫瘤治療或者抗腫瘤的報道，也沒有其具有免疫活化或者抗腫瘤免疫活化的數據或者結果的報道，更加沒有貝那魯肽用于控制或者延緩腫瘤術后復發的報道。我們在篩選具有免疫活化功能的上市多肽類藥物時發現其具有令人意想不到的功能——免疫活化作用，因此，我們嘗試將其應用于抗腫瘤免疫活化、抗腫瘤免疫治療和控制腫瘤術后復發與延長術后生存期。

發明內容

本發明的目的是通過體外研究揭示貝那魯肽的免疫活化活性及其在制備活化抗腫瘤免疫藥物上的應用；通過多個體內動物模型，確認貝那魯肽的免疫活化作用及其在制備抗腫瘤免疫治療藥物上的應用。

本發明在體外確認了貝那魯肽在制備免疫活化藥物上的應用。進一步，本發明在多個體內模型上確認了貝那魯肽在制備抗腫瘤免疫活化藥物上的應用，在體內確認了貝那魯肽在制備抗腫瘤免疫治療藥物上的應用。同時，也確認了貝那魯肽可以控制或者延緩腫瘤術后復發，并且能夠延長腫瘤術后生存期。

本發明內容概括如下：

(1)貝那魯肽在體外顯著刺激免疫細胞增殖，顯著刺激干擾素γ(IFN-γ)的釋放，具有明確的免疫活化作用，揭示了貝那魯肽在制備免疫活化藥物上的應用。

(2)貝那魯肽在體內顯著刺激干擾素γ(IFN-γ)的釋放，具有明確的免疫活化作用，揭示了貝那魯肽在制備抗腫瘤免疫活化藥物上的應用。