[發明專利]一種氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 202010954713.7
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN112110897B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 吳豫生;牛成山;鄒大鵬;耿陽;郭瑞云;李敬亞
• 申請（專利權）人: 北京凱悅寧醫藥科技有限公司;鄭州泰基鴻諾醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 郭佳效

1.一種氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：

氘代克里唑蒂尼及其衍生物的結構式如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：

式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ中，R分別選自H或叔丁氧羰基；

氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法包括以下步驟：將氘代式Ⅴ化合物與不同手性非氘代式Ⅵ化合物或者將非氘代式Ⅴ化合物與不同手性氘代式Ⅵ化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六環或三乙胺中，加入碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀或三乙胺，在氮氣保護下，再依次加入醋酸鈀、三苯基磷，加熱升溫至60～150℃，反應2～24小時，分離，得到氘代克里唑蒂尼衍生物；取分離出的氘代克里唑蒂尼衍生物，脫去保護基團、重結晶，得到氘代克里唑蒂尼；

式Ⅴ中R₁選自H或D，式Ⅵ中R₂選自H或D；

不同手性非氘代或氘代式Ⅵ化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)消旋體苯乙醇衍生物的制備

取2,6-二氯-3-氟苯乙酮和氘代或非氘代的還原劑在室溫下反應得到式2化合物；所述氘代的還原劑為氘代的氫化鋰鋁、氘代的硼氫化鈉、氘代的醋酸硼氫化鈉或者氘代的氰基硼氫化鈉；

式2中，R₂選自H或D；

(2)消旋體苯乙醇衍生物的拆分

a、在堿作用下式2化合物與鄰苯二甲酸酐加熱反應得到式3化合物，反應溫度為80～120℃；所述堿為三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；

b、式3化合物與單一手性苯乙胺或其衍生物在有機溶劑中成鹽，分離得到單一手性式4化合物；

c、單一手性式4化合物在堿作用下水解得到單一手性式5化合物；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；

式3、式4、式5中，R₂分別選自H或D；式4中，R₄選自1～10個碳的烷基；

(3)醚化反應

單一手性式5化合物與2-硝基-3-羥基吡啶經醚化反應得到構型反轉的式6化合物；

式6中，R₂選自H或D；

(4)硝基還原反應

式6化合物經還原劑還原，得到式7化合物；

式7中，R₂選自H或D；

(5)溴代反應

式7化合物與N-溴代琥珀酰亞胺反應得到溴代式8化合物；

式8中，R₂選自H或D。

2.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中還原劑與2,6-二氯-3-氟苯乙酮的物質的量之比為(1～4):1。

3.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中式3化合物與手性苯乙胺或其衍生物的物質的量之比為1:(0.2～0.5)。

4.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中有機溶劑為乙醚。

5.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中醚化反應的投料比例為：以物質的量之比計，式5化合物:三苯基磷:DEAD:3-羥基-2-硝基吡啶＝1:(1～3):(1～3):(1～3)。

6.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中式6化合物與還原劑的物質的量之比為1:(2～20)。

7.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(4)中硝基還原反應采用的溶劑為乙醇與乙酸的混合物，以體積比計，乙醇:乙酸＝1:(1～3)。

8.根據權利要求1所述的氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟(5)中式7化合物與N-溴代琥珀酰亞胺的物質的量之比為1:(0.6～3)。