[發明專利]螺環吡啶酮衍生物及應用

有效

• 申請號: 202010947508.8
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112047945B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 陳文騰;俞永平;劉雙容;王思函;劉祖東;袁鑫
• 申請（專利權）人: 浙江大學;杭州澤德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07D491/20;A61P31/14
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明公開了螺環吡啶酮類衍生物，具有通式I所示結構。研究表明，所述螺環吡啶酮類衍生物對甲型病毒RNA聚合酶活性具有較強的抑制作用，可在制備抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性和抗甲型流感藥物中的應用。通式I如下：

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及具有5`帽狀結構(CAP)依賴性內切酶抑制活性的螺環吡啶酮衍生物，以及使用該化合物用來制備抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性和抗甲型流感分子藥物中的應用。

技術背景

流型性感冒(influenza,簡稱流感)是一種由流感病毒引起急性呼吸道傳染病。每年流感都會導致300至500萬例的嚴重病例，25至50萬人的死亡。流感病毒具有患病率高、流行廣泛、以及傳播迅速等特點。美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了三類治療流感的小分子，2種M2離子通道阻滯劑，分別為金剛烷胺和金剛乙胺；3種神經氨酸酶抑制劑，分別為奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋；以及一種PA帽依賴性核酸內切酶抑制劑巴洛沙韋。由于流感病毒的高突變率，耐藥性流感病毒株的出現是常見的并且也難以預測的。因此，流感病毒對現有抑制劑的耐藥性和時效性仍然是當前最主要挑戰。考慮到這一點，迫切需要開發預防和治療流感感染的新藥。

流感病毒是負性，分段的單鏈RNA病毒，屬于正黏病毒家族。流感病毒基因組具有八個基因組片段：PB2，PB1，PA，HA，NP，NA，M和NS。其中PB2，PB1和PA組成聚合酶復合物，并負責病毒基因組的轉錄和復制。病毒復制以“帽捕捉”開始，分為三個步驟。首先，PB2亞基結合宿主細胞的5'-mRNA帽；第二步，PA亞基在下游切割10-13個核苷酸，產生5'-端的RNA片段；這些片段用作第三步中PB1亞基催化的病毒mRNA延伸的引物。流感病毒RNA聚合酶適合作為抗流感藥物的靶點用于新型抗流感藥物的開發。

發明內容

本發明的目的在于提供一種螺環吡啶酮衍生物，是一種通過抑制甲型流感病毒RNA聚合酶活性而抑制流感病毒增殖的化合物，本發明的螺環吡啶酮衍生物具有以下結構通式I：

通式I中，

R₁是氫、低級烷烴、低級烷基氧基、低級烷基羰基、碳環低級烷基、雜環基；其中低級烷烴選自C1-C4烷烴，低級烷基氧基選自C1-C4烷基氧基，低級烷基羰基選自C2-C3烷基羰基，碳環低級烷基選自C5-C7碳環，雜環基選自呋喃基、噻吩基。

R₂是氫、CY¹Y²，Y¹和Y²獨立地選自氫、取代的芳基、取代的雜芳基，或Y¹和Y²在一起形成取代的三環的環烯基、取代的三環的雜環基，其中取代的芳基選自氫、鹵素、烷烴、烷氧基取代，取代的雜芳基選自氫、鹵素、烷烴、烷氧基取代，取代的三環的環烯基選自氫、鹵素、烷烴、烷氧基取代，取代的三環的三環的雜環基選自氫、鹵素、烷烴、烷氧基取代；

n＝1、2、3、4。

X＝O、CH₂、NZ，其中Z獨立選自氫、C1-C3烷烴、C2-C3烷基羰基；

及其藥學上可接受的鹽。

本發明所述的多環吡啶酮衍生物為如下任一化合物：

1'-二苯甲基-5'-羥基-3'-(2-甲氧基乙基)-1'H，3'H-螺[環丁烷-1,2'-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-4'，6'-二酮鹽酸鹽，

1'-二苯甲基-5'-羥基-3'-(2-甲氧基乙基)-1'H，3'H-螺[環戊烷-1,2'-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-4'，6'-二酮鹽酸鹽，

1'-二苯甲基-5'-羥基-3'-(2-甲氧基乙基)-4,5-二氫-1'H，2H，3'H-螺[呋喃-3,2'-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-4'，6'-二酮鹽酸鹽，