[發明專利]長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑的新用途和治療缺血性腦卒中的藥物

有效

• 申請號: 202010947278.5
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112023049B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 庹清章;雷鵬
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/655;A61K31/4439;A61P9/10
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 周文波

本發明公開了長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑的新用途和治療缺血性腦卒中的藥物，涉及缺血性腦卒中治療技術領域。本發明公開長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑在制備用于預防或治療缺血性腦卒中的藥物中的應用。本發明的研究發現，長鏈脂酰輔酶A合成酶4(ACSL4)在缺血性腦卒中神經元損害中具有關鍵作用，以ACSL4為靶點，使用ACSL4的抑制劑在MCAO模型中驗證了ACSL4的抑制劑可治療缺血性腦卒中；本發明為缺血性腦卒中的治療提供了新的靶點和策略。

技術領域

本發明涉及缺血性腦卒中治療技術領域，具體而言，涉及長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑的新用途和治療缺血性腦卒中的藥物。

背景技術

血管性認知障礙(Vascular Cognitive Impairment，VCI)據估計占所有確診認知障礙人群的50％-70％。VCI強調是一個連續的過程，是指由腦血管病的危險因素(如高血壓、糖尿病等)、或腦血管病引起的從輕度認知損害到失智的一類綜合征。

我國人群腦血管病發病率顯著上升，其中將近一半會出現VCI。相對于另一種常見認知障礙—阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)，VCI的發病機制研究剛起步，臨床上缺乏病理學分子影像、外周標志物等有效預測手段，對腦血管病結局的影響仍不明確，干預措施也僅限于傳統血管危險因素干預及評估AD相關藥物，缺乏有效治療策略及循證依據。因此，亟需開展VCI的相關研究，為創建新的疾病防治策略提供循證依據。

腦卒中(cerebral stroke)又稱中風，是一種常見的急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血流不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性腦卒中的發病率高于出血性腦卒中，占腦卒中總數的80％左右。頸內動脈和椎動脈閉塞或狹窄可引起缺血性腦卒中，病人年齡多在40歲以上，男性多于女性，嚴重者可引起死亡。據WHO統計，腦卒中已經成為全球第二大“死亡殺手”。伴隨著我國人口老齡化程度的加重，腦卒中已成為我國第一位死亡原因，也是老年人群致殘的首要原因。腦卒中具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點。隨著現代醫療水平的進步，發生腦卒中后如果及時給予疏通血管處理，有一部分人可以完全恢復，但由于缺血組織在血流恢復后發生缺血再灌注損傷，不僅不能使組織、器官功能恢復，反而加重組織、器官的功能障礙和結構損傷，這就造成超過2/3的存活者留下殘疾的后遺癥。然而，缺血再灌注損傷的發生機制目前尚未完全闡明，也缺乏有效的治療靶點和相關藥物。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑的新用途和治療缺血性腦卒中的藥物。本發明的研究發現，長鏈脂酰輔酶A合成酶4(ACSL4)在缺血性腦卒中神經元損害中具有關鍵作用，并以ACSL4為靶點，使用ACSL4的抑制劑在MCAO模型中驗證了ACSL4的抑制劑可治療缺血性腦卒中；本發明為缺血性腦卒中的治療提供了新的靶點和策略。

本發明是這樣實現的：

本發明實施例通過缺血性腦卒中患者外周血單個核細胞基因組表達譜分析并結合相關實驗的驗證發現：鐵死亡是腦卒中以及血管性認知障礙發生發展的關鍵通路，調節鐵死亡的關鍵基因ACSL4在缺血性腦卒中神經損傷過程中發揮了關鍵作用，并通過進一步的實驗發現，抑制ACSL4能夠明顯改善缺血再灌注后的神經學評分和減少腦梗死體積。表明ACSL4是治療缺血性腦卒中的潛在靶點。

本發明闡明了鐵死亡是腦卒中以及血管性認知障礙發生發展關鍵通路以及分子機制，為腦卒中及血管性認知障礙發病機理提供了全新的理論，并為相關治療藥物的開發奠定了基礎。

基于此，一方面，本發明提供長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑在制備用于預防或治療缺血性腦卒中的藥物中的應用。

基于本發明實施例的研究結果，長鏈脂酰輔酶A合成酶4的抑制劑具有新的用途，例如用于制備預防或治療缺血性腦卒中的藥物。本發明為缺血性腦卒中的治療提供了新的藥物選擇和策略。