[發明專利]艾立替尼的合成方法有效
| 申請號： | 202010946680.1 | 申請日： | 2020-09-10 |
| 公開（公告）號： | CN112028874B | 公開（公告）日： | 2021-12-24 |
| 發明（設計）人： | 周麗華 | 申請（專利權）人： | 蘇州富德兆豐生化科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/04 | 分類號： | C07D401/04 |
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| 地址： | 215163 江蘇省蘇州市高新*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 艾立替尼 合成 方法 | ||
1.一種制備式I所示的艾立替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，
，
其特征在于，包括如下步驟：
(a)在堿、銅催化劑和配體存在下，用4-(4-哌啶基)嗎啉與式Ⅱ化合物反應，形成式Ⅲ化合物，
，
其中X選自Cl、Br、I、OSO2Ar和OSO2CF3,其中Ar選自蒽基、芴基、茚基、萘基和苯基；R1為C1-12烷基，
所述配體選自式Ⅶ化合物，
，
其中R2選自C1-12烷基，蒽基、芴基、茚基、萘基和苯基；
(b)用CH3CH2Y與式Ⅲ化合物在路易斯酸催化劑存在下反應形成式Ⅳ化合物，
，
其中Y選自Cl、Br和I；
(c)式Ⅳ化合物水解，生成相應的羧酸，然后用SOCl2、PCl5或者POCl3將其轉化為式Ⅴ化合物，
；
(d)在路易斯酸或質子酸催化劑存在下， 6-氰基吲哚與式Ⅴ化合物反應，形成式Ⅵ化合物，
；
(e)在脫水試劑和催化劑存在下，將式Ⅵ化合物與丙酮反應生成艾立替尼，其中脫水試劑選自MgCl2、AlCl3、CaCl2、4?分子篩和硅膠；催化劑選自鉻的鹽和鈷的鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1選自CH3、CH2CH3或C(CH3)3。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述R2的C1-12烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，各步驟所述式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的中間產物分離后進行下一步反應。
5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，式Ⅶ配體化合物選自以下化合物的一種或多種：
。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（a）所述的堿選自：TEA、DBU、DIPEA、KOH、K2CO3、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、CsOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4以及Na2HPO4。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（a）所述銅催化劑選自CuI、CuCl、CuBr、Cu2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Cu(ClO4)2以及CuSO4。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（b）所述的催化劑選自AlCl3、BeCl2、CdCl2、BF3、BBr3、GaCl3、AlBr3、FeCl3、TiCl4、SnCl4、SbCl5、鑭系三鹵化物和烷基鋁鹵化物。
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