[發(fā)明專利]一種瑞來(lái)巴坦的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010946138.6
• 申請(qǐng)日: 2020-09-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111943950B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭坤;朱曉斐;楊慶坤;侯傳山;李卓華;顏連忠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東安信制藥有限公司;齊魯安替制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/08
• 分類號(hào): C07D471/08
• 代理公司: 濟(jì)南誠(chéng)智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)(2S,5R)-5-[(芐氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸鹽在弱堿的作用下脫去草酸得到游離堿，游離堿與酰化試劑反應(yīng)得到中間體3；

(2)中間體3在堿性試劑作用下水解，得到中間體4；

(3)中間體4在偶聯(lián)試劑作用下，與N-Boc-4-氨基哌啶反應(yīng)，得到中間體5；

(4)中間體5經(jīng)一鍋法反應(yīng)，催化劑脫芐基、磺化試劑磺化，然后成銨鹽得到中間體6；

(5)中間體6在水解試劑三氟乙酸作用下脫去哌啶環(huán)上的保護(hù)基得到終產(chǎn)物瑞來(lái)巴坦；

；

具體包括以下步驟：

(1)將化合物2加入有機(jī)溶劑A中，緩慢加入無(wú)機(jī)弱堿水溶液至固體基本消失，攪拌，靜置分層，保留有機(jī)層；加入有機(jī)堿，控溫0～10℃，滴加三光氣溶液，滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng)；經(jīng)后處理得到中間體3；

(2)將中間體3溶解于有機(jī)溶劑B中；控溫10-20℃緩慢加入堿性試劑溶液，攪拌反應(yīng)，經(jīng)后處理得到中間體4；

(3)將中間體4溶于有機(jī)溶劑C中；控溫-5～5℃滴加偶聯(lián)試劑與有機(jī)溶劑C的混合液，保溫反應(yīng)；然后升溫至室溫，滴加N-Boc-4-氨基哌啶與有機(jī)溶劑C的混合液，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到中間體5；

(4)將中間體5溶于有機(jī)溶劑D中，加入催化劑、有機(jī)堿、磺化試劑，控制溫度10～20℃加入供氫試劑進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后過(guò)濾，濾液中加入純化水，減壓蒸去大部分有機(jī)溶劑D，加入四丁基硫酸氫銨，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢經(jīng)后處理得到中間體6；

所用催化劑選自5％鈀炭、10％鈀炭、二氯化鈀、乙酸鈀或四(三苯基膦)鈀中的一種；

所用有機(jī)堿選自吡啶、N-甲基嗎啉、2-甲基吡啶、二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶或二異丙基胺中的一種；

所述供氫試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋰鋁、甲基二乙氧基硅烷、二甲基乙基硅烷、二苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、甲基二苯基硅烷、乙基二苯基硅烷或三異丙基硅烷中的一種；

(5)將中間體6溶于有機(jī)溶劑E中，控溫-10～20℃滴加水解試劑，滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢經(jīng)后處理得到瑞來(lái)巴坦。

2.如權(quán)利要求1所述的一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，所述步驟(3)的偶聯(lián)試劑選自DCC、DIC、NDSC、DPP或EDCI與HOBT中的一種。

3.如權(quán)利要求1所述的一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，所述步驟(2)的堿性試劑為氫氧化鋰。

4.如權(quán)利要求1所述的一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，所述步驟(1)的酰化試劑為光氣，在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)。

5.如權(quán)利要求4所述的一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中，有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、2-甲基吡啶或二異丙基胺中的一種。

6.如權(quán)利要求1所述的一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中無(wú)機(jī)弱堿為碳酸鈉或者碳酸鉀。

7.如權(quán)利要求1所述的一種瑞來(lái)巴坦的制備方法，其特征是，

所述步驟(1)中，有機(jī)溶劑A為乙酸乙酯或者二氯甲烷；

所述步驟(2)中，有機(jī)溶劑B為乙腈或者乙酸乙酯；

所述步驟(3)中，有機(jī)溶劑C選自丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種；

所述步驟(4)中，有機(jī)溶劑D選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一種或兩種以上的組合；

所述步驟(5)中，有機(jī)溶劑E選自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種。